Абстракт | Острые коронарные синдромы представлены широким спектром клинических состояний от нестабильной стенокардии до острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST. Боль в груди — основной симптом ишемической болезни сердца, однако ее правильная интерпретация составляет большую проблему, особенно в отделениях неотложной помощи, потому как некоторые пациенты описывают свои ощущения неоднозначно. В диагностике инфаркта миокарда используются тесты для определения уровня сердечных тропонинов — чувствительных и одновременно специфических биомаркеров, которые поступают в кровеносное русло при ишемическом или ином повреждении кардиомиоцитов. Тропониновые тесты — краеугольный камень диагностики, оценки рисков, прогноза и выбора антитромботической и реваскуляризационной тактики. Тем не менее, повышение уровня тропонинов говорит лишь о наличии повреждения миокарда, но не о его механизме. Помимо инфаркта миокарда, к повышению их концентрации приводит множество клинических состояний, поэтому врачи для правильного проведения дифференциального диагноза должны знать о широком спектре заболеваний, при которых возможно повышение уровня тропонинов, и иметь четкое представление о патофизиологических механизмах, лежащих в основе этих процессов. В данном обзоре основное внимание уделяется причинам повышения уровня тропонинов, которые не связаны с острыми коронарными синдромами.

Введение

Острые коронарные синдромы представлены широким спектром клинических состояний от нестабильной стенокардии до острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST. Боль в груди — основной симптом ишемической болезни сердца, однако правильная ее интерпретация составляет большую проблему, особенно в отделении неотложной помощи, потому как некоторые пациенты описывают свои болевые ощущения неоднозначно. Сердечные маркеры сыворотки крови, особенно сердечные тропонины (сТн) — краеугольный камень диагностики, оценки рисков, прогноза и выбора антитромботической и реваскуляризационной тактики. Чтобы правильно провести дифференциальный диагноз, врачи должны знать о широком спектре патологических состояний, при которых возможно повышение уровня сердечных тропонинов, и иметь четкое представление о патофизиологических механизмах, лежащих в основе этих процессов. В этом обзоре основное внимание уделяется причинам повышения уровня тропонинов, не связанным с острыми коронарными синдромами. В качестве источника информации по данной теме использовались Pubmed Central и Кокрейновская библиотека.

Сердечные тропонины представлены тремя белками: сТнC, сТнI и сТнT [1], которые взаимодействуют с тропомиозином, образуя тропонин-тропомиозиновый комплекс. Этот комплекс является каркасом поперечнополосатой мускулатуры и регулирует функцию электромеханического сопряжения сердца. В случае острого ишемического или иного повреждения кардиомиоцитов тропонины выбрасываются в кровоток.

Объединенная комиссия Европейского общества кардиологов и Американской коллегии кардиологов разработала новые критерии постановки диагноза инфаркта миокарда (ИМ) — это повышение уровня сТн в сыворотке крови выше 99-го перцентиля относительно здоровой популяции в сочетании с симптомами ишемии [2]. Динамика повышения и/или понижения уровня тропонинов также является важной составляющей универсального определения ИМ. Основное ограничение стандартного метода измерения сТн — низкая чувствительность в первые часы от начала симптомов ИМ у пациента из-за отсроченного повышения уровней циркулирующих сТн. В ходе наблюдения и последовательного анализа образцов крови может пройти 6–12 часов, что значительно замедляет постановку диагноза и, вероятно, увеличивает число осложнений и уровень летальности [3]. Для преодоления этой проблемы были разработаны высокочувствительные методики определения сТн, способные зарегистрировать концентрации сТн намного ниже 99‑го перцентиля относительно нормальной популяции [4]. Однако ради повышения чувствительности пришлось пожертвовать специфичностью. Хотя появление высокочувствительных методов способствует более раннему выявлению ИМ, в отделениях неотложной помощи и стационарах количество пациентов с повышенным уровнем сердечных тропонинов в целом растет, что усложняет проведение клиницистами дифференциальной диагностики. Применяя эти новые методы, необходимо учитывать неишемические причины повышения тропонинов, поскольку положительный результат говорит лишь о наличии, но не механизме повреждения миокарда.

Внесердечные причины повышения уровня тропонинов

Хроническая почечная недостаточность

Острые коронарные синдромы часто наблюдаются при почечной недостаточности. Тем не менее, уровни сТн могут быть повышены и при отсутствии ишемических явлений, что затрудняет диагностику [5–7]. Несмотря на диализную терапию, смертность на терминальной стадии хронической болезни почек остается высокой, и в 50 % случаев она обусловлена сердечными причинами [8–10]. У большинства таких пациентов данные электрокардиографии (ЭКГ) могут быть недостоверны из-за часто встречающихся внутрижелудочковых нарушений проводимости и гипертрофии левого желудочка. На терминальной стадии хронической болезни почек тропониновые тесты широко применяют в качестве прогностического признака, хотя в одном исследовании было выявлено, что они, как и анализы на миокардиальную фракцию креатинкиназы (КФК-МB), у этой группы больных часто дают ложноположительный результат [11]. При остром повреждении миокарда уровни тропонинов могут быть слегка повышены, тогда как уровни креатинкиназы (КФК) и КФК-МВ остаются в пределах нормальных референсных значений. Такой результат можно объяснить тем, что в цитоплазме кардиомиоцитов есть свободная фракция тропонинов, состоящая примерно на 6 % из сТнT и на 3 % из сТнI [12]. Считается, что при почечной недостаточности повышается свободная фракция тропонинов, но это еще предстоит доказать.

Некоторые эксперименты на животных показали, что травма и стресс провоцируют выработку в скелетных мышцах изоформы сТнT. Предполагается, что хроническое повреждение и воспаление скелетных мышц у пациентов на диализе приводит к повышению сТнT аналогичным образом [13–15].

Сердечная недостаточность часто сопутствует почечной недостаточности, при которой тропонины могут повышаться и без каких-либо признаков ишемии или инфаркта [16].

Другим объяснением повышенного уровня тропонинов при почечной недостаточности может быть снижение почечного клиренса [17]. Однако тропонины — такие же крупные макромолекулы, как КФК, КФК-МВ и альбумин, которые выводятся ретикулоэндотелиальной системой. В недавних исследованиях высказано предположение, что сердечные тропонины разделяются на иммуноактивные частицы массой 8–25 кДа, к которым довольно чувствительны иммунологические анализы [18]. Эти частицы достаточно малы, чтобы выводиться через почки, поэтому нарушение клубочковой фильтрации ведет к снижению их клиренса. В здоровом сердце постоянно происходят микропотери кардиомиоцитов, так что при снижении клиренса происходит естественное повышение уровня сТн.

При почечной недостаточности чаще наблюдается повышение сТнT, нежели сТнI. сТнI менее стабилен в крови и более подвержен химическим изменениям; кроме того, скорость его выведения во время диализа выше. В итоге считается, что при нарушении функций почек у пациента преимущественно повышается уровень сТнТ [19].

Прогрессирующая сердечная недостаточность

Значительную часть госпитализированных в отделение неотложной помощи составляют пациенты с острой сердечной недостаточностью/острым отеком легких. При сердечной недостаточности уровни тропонинов могут повышаться и без явных признаков ишемии [20, 21]. Об этом явлении впервые сообщили Missov и Calzolari [22]. В другом исследовании этой группы ученых был сделан вывод о том, что при хроническом поражении миокарда повреждение миоцитов приводит к разрушению сократительных белков, вследствие чего происходит их утечка в системный кровоток [23]. Sato и соавт. сообщили, что у пациентов с неишемической сердечной недостаточностью наибольшие значения уровней сТнT при поступлении ассоциированы с неблагоприятным прогнозом, несмотря на оптимальную медикаментозную терапию [21], что было связано с постоянным субклиническим повреждением миокарда у пациентов в данной подгруппе. В исследовании влияния валсартана на сердечную недостаточность (Val-HeFT — Valsartan Heart Failure Trial), включающем 4053 пациента с хронической сердечной недостаточностью, стандартными и высокочувствительными методами измерения сТнT положительные результаты регистрировались в 10,4 и 92 % случаев соответственно [24]. Многие исследования говорят о том, что тропонины можно использовать как прогностический фактор летального исхода, в особенности при наличии сверхчувствительных методов измерения [25, 26].

Острые нарушения мозгового кровообращения

Субарахноидальное кровоизлияние (САК). Впервые сердечные проявления внутричерепных кровоизлияний в виде изменений артериального давления и нарушений сердечного ритма определил Кушинг в 1903 году [27]. В 1947 Байер впервые упомянул об электрокардиографических признаках, встречающихся при данных состояниях [28]. В нескольких более поздних исследованиях было показано влияние стимуляции гипоталамуса на ЭКГ и сердечный ритм. Более того, оказалось, что характерные электрокардиографические изменения не обязательно свидетельствуют о повреждении миокарда [29]. Ранее считалось, что в основе повреждения сердца при субарахноидальном кровоизлиянии лежит ишемическая болезнь сердца или коронарный вазоспазм, но ангиографические исследования опровергли эту точку зрения. Также рассматривали механизм вторичной ишемии миокарда вследствие тахикардии и/или гипертензии.

На сегодняшний день наиболее общепринятой является «катехоламиновая гипотеза» [30]. В ходе нескольких патологоанатомических исследований были обнаружены участки петехиальных субарахноидальных кровоизлияний, а в миокарде — плотные поперечные эозинофильные полосы. Это явление известно как «некроз полос сокращения» и обнаруживается как у пациентов с электрокардиографическими изменениями, так и у пациентов с нормальной ЭКГ. Похожие повреждения наблюдаются у пациентов с феохромоцитомой и у животных в экспериментах со стимуляцией звездчатого ганглия или внутривенным введением катехоламинов [31]. В результате повреждения мозга возможно повышение концентрации катехоламинов в плазме до 30 раз, однако неясно, что именно вызывает некроз миокарда: увеличение концентрации катехоламинов в крови или местный всплеск катехоламинов под воздействием сердечных симпатических нервов. Острое повреждение головного мозга может приводить к массивному выбросу норэпинефрина из окончаний симпатических нервов сердца в интерстиций миокарда, в результате чего возможно формирование некроза миоцитов и сократительных нарушений в дополнение к повреждению нервных окончаний.

В последних исследованиях сообщалось, что при субарахноидальном кровоизлиянии маркеры повреждения миокарда повышаются в 20–40 % случаев [30, 32]. Из них приблизительно в 10 % имеет место обратимое сегментарное нарушение сократимости стенок миокарда, скорее соответствующее особенностям распределения окончаний симпатических нервов миокарда, нежели ишемической болезни сердца. Самая тяжелая форма повреждения миокарда с повышением сердечных маркеров наблюдается при «нейрогенно-кардиогенном шоке» [33, 34], сопровождающимся отеком легких. Среди пациентов с САК, возникшим вследствие разрыва аневризмы, уровни сТнI были выше в подгруппе с более высокими баллами по шкале Hunt-Hess, которую используют для оценки тяжести кровоизлияния [35]. В другом исследовании сообщалось, что у пациентов с аневризматическим САК и высоким уровнем тропонинов вероятность функционального восстановления была невелика, а процент осложнений выше [36]. Заключение авторов: сТн также играют роль в оценке прогноза при САК.

Ишемический инсульт. В исследованиях, посвященных выбросу тропонинов в ходе ишемического инсульта, сообщается о противоречивых результатах, в отличие от исследований кровоизлияния в полость черепа. В одних работах подтвердили прогностическую значимость повышения уровня тропонинов [37, 38], в других — нет [39, 40]. В связи с этим тропониновые тесты не могут быть надежным прогностическим показателем при ишемическом инсульте. Повышение уровня тропонинов на его ранних стадиях может объясняться следующими механизмами: вторичная кардиоэмболическая ишемия мозга вследствие первичного поражения сердца; вторичная активация центральной нервной системы вследствие первичной ишемии мозга; сердечная недостаточность, связанная с повреждением мозга.

Тромбоэмболия легочных артерий

Массивная и субмассивная тромбоэмболия легочных артерий связана с повышением уровня сТн в сыворотке крови [41]. Положительные результаты тропониновых тестов были представлены в 16–47 % случаев в нескольких исследованиях, в связи с чем изменение уровня тропонинов предлагают использовать как фактор риска для принятия решения в пользу тромболизиса или эмболэктомии [42–44].

Массивная тромбоэмболия легочных артерий приводит к кардиогенному шоку и острой правожелудочковой сердечной недостаточности. Внезапное увеличение потребности правого желудочка в кислороде, повышение внутрижелудочкового давления, снижение сердечного выброса и высвобождение эндотелиальных медиаторов, таких как тромбоксаны, серотонин и эндотелин — все это вносит вклад в ишемию и повреждение правого желудочка [45, 46].

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ)

Сердечно-сосудистые факторы риска и сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой системы часто встречаются у пациентов с ХОБЛ. Выяснилось, что повышение уровня тропонинов является независимым прогностическим фактором необходимости неинвазивной механической вентиляции легких, а также смертности у пациентов, поступивших с обострением ХОБЛ [47–49]. При обострении заболевания возрастает количество энергии и кислорода, необходимого для дыхания. Кроме того, увеличивается постнагрузка на левый желудочек в связи с нарастанием отрицательного внутригрудного давления. Прогрессирующая легочная гипертензия, гипоксия и гиперкапния также способствуют повреждению миокарда в период обострения.

Острые некардиогенные критические состояния

Термин «пациент в критическом состоянии» относится к лицам, поступающим в отделения реанимации (интенсивной терапии) — обычно пожилым людям со множественными сопутствующими заболеваниями [50]. Однако к этой категории также можно отнести некоторых ослабленных пациентов старческого возраста, живущих в одиночестве или в домах престарелых, которых доставляют в отделения экстренной помощи и впоследствии госпитализируют.

Исследования в реанимационных отделениях сообщают, что уровень тропонинов повышен у больных с увеличенной потребностью миокарда в кислороде в связи со множественной сопутствующей патологией, применением ИВЛ с положительным давлением в конце выдоха, потребностью в инотропной поддержке или высокой температурой тела. Риск осложнений и вероятность летального исхода у таких пациентов обычно выше [51, 52]. Гипотензия, анемия и окклюзия микроциркуляторного русла снижают оксигенацию. Повышение потребности миокарда в кислороде, увеличение общего периферического сопротивления сосудов, гипертензия, тахикардия, тромбоэмболия легочных артерий, а также присутствие миокардиальных токсинов при сепсисе приводят к незначительному повреждению миокарда. Уровень тропонинов в некоторых случаях может временно повышаться в связи с повышенной проницаемостью мембраны клеток [53]. Вещества, угнетающие работу миокарда, выделяющиеся при сепсисе и других системных воспалительных реакциях, вызывают фрагментацию тропонинов на низкомолекулярные частицы in situ. Эти частицы поступают в системный кровоток благодаря повышенной проницаемости мембран. Поскольку некроз не формируется, повреждение миоцитов нестойкое. Угнетение миокарда полностью обратимо у пациентов, восстановившихся после сепсиса.

Интенсивная физическая нагрузка

Предполагают, что конкурентные виды спорта, требующие выносливости, связаны с повышением концентрации сердечных биомаркеров, особенно сТн. В различных исследованиях с участием людей, по данным литературы, сообщалось о повышении уровня тропонинов в широких пределах, вплоть до 78 % [54]. Разброс результатов, вероятно, обусловлен использованием методов разных поколений с различными порогами чувствительности. Во многих работах обращались к патофизиологии и возможному клиническому значению повышения тропонинов, но единого мнения нет. Middleton с соавт. предположили, что повышенная потребность миокарда в кислороде, связанная с упражнениями на выносливость, может физиологически увеличивать обмен сердечных тропонинов [55]. Также предполагалось, что стресс вызывает перегрузку свободными радикалами и ведет к утечке тропонинов из цитозоля [56]. Недавнее исследование на крысах подтвердило эту гипотезу: временное изменение концентрации сТн в сыворотке крови было сопоставлено с повышением концентрации миокардиального малондиальдегида — маркера свободнорадикального окисления липидов [57]. Также сообщалось о связи повышенной проницаемости мембран с дегидратацией, гемоконцентрацией и нарушением кислотно-щелочного равновесия, возникающих в результате физической нагрузки [58]. Hickman с соавт. рассматривали выброс сТн как результат появления пузырьков на цитоплазматической мембране, связанных с транзиторной ишемией [59]. Но каким бы ни был механизм, динамика бессимптомного выброса сТн после интенсивных физических нагрузок с ранним пиком и быстрой нормализацией совершенно отличается от характера повышения, наблюдаемого при остром коронарном синдроме [60]. В качестве факторов риска повышения сТн предлагались продолжительность и интенсивность нагрузки, дистанция бега [61, 62], однако было показано, что даже бег на короткие дистанции может приводить к значимому повышению сТн у нетренированных людей [63]. С помощью эхокардиографической и магнитно-резонансной визуализации сердца было обнаружено, что повышение уровня тропонинов не связано с каким-либо нарушением насосной функции сердца [64–66]. В свете имеющихся данных повышение тропонинов в таких случаях, по-видимому, не имеет прогностической значимости.

Прямые травмы сердца

Непосредственная травма сердца может приводить к повышению уровня тропонинов вследствие нарушения целостности кардиомиоцитов. Velhamos с соавт. изучили случаи прямого ушиба миокарда у 333 пациентов, чтобы оценить прогностическую ценность повышения уровня тропонинов [67]. Последовательная оценка ЭКГ, уровней тропонинов и выборочного эхокардиографического исследования показала, что прогностическая ценность отрицательного результата комбинации ЭКГ с сТнT равна 100 %, тогда как прогностическая ценность отрицательного результата анализа на сТнI равна 94 %.

Кардиальные причины повышения уровня тропонинов помимо острого коронарного синдрома

Острый перикардит

Хотя тропонины в перикарде не обнаруживаются, их уровень может повышаться при вовлечении в воспалительный процесс эпикарда [68, 69]. Более того, может произойти легкое повреждение миокарда, поэтому при остром перикардите характер повышения уровня тропонинов может имитировать таковой при остром коронарном синдроме. Следует также помнить, что эти два состояния могут сопутствовать друг другу, а значит, не стоит использовать тропонины для дифференциальной диагностики острого коронарного синдрома и острого перикардита [70]. В отличие от острого коронарного синдрома, положительные тропониновые тесты при перикардите не были связаны с неблагоприятным прогнозом.

Острый миокардит

Острый миокардит может имитировать инфаркт миокарда, поскольку загрудинная боль, сегментарная дискинезия стенок, подтвержденный положительными тропониновыми тестами миокардиальный некроз могут наблюдаться в обоих случаях [71, 72]. Smith с соавт. сообщили, что положительные уровни тропонинов наблюдались у 34 % пациентов с гистологически подтвержденным миокардитом в исследуемой популяции [73]. Также выяснилось, что тропонины являются более показательным параметром, чем КФК‑МВ, и значимо коррелируют с симптомами сердечной недостаточности через 1 месяц после острого миокардита. Время, в течение которого уровень тропонинов будет оставаться повышенным, зависит от тяжести воспаления.

Тахикардия

Наджелудочковая или желудочковая тахикардия, тахисистолическая форма фибрилляции предсердий или любая другая тахикардия могут приводить к повышению уровня тропонинов за счет увеличения потребности миокарда в кислороде даже при отсутствии стеноза эпикардиальных коронарных артерий. Механизм, лежащий в основе этого явления — преходящее повреждение миоцитов вследствие гемодинамических нарушений [74, 75].

Избирательная кардиоверсия с использованием постоянного тока напряжением до 1370 В не сопровождалась значимым повышением уровня тропонинов [76]. Однако многократное применение электроимпульсной терапии в связи с фибрилляцией желудочков во время сердечно-легочной реанимации повышает уровни тропонинов в сыворотке, что затрудняет диагностику инфаркта миокарда без подъема сегмента ST [77].

Ложноположительное повышение уровня тропонинов

Изредка тропониновые тесты могут давать ложноположительные результаты при отсутствии кардиальных и некардиальных причин повышения уровня тропонинов [78]. Наиболее часто такие результаты могут быть вызваны наличием в сыворотке фибрина или эндогенных антител, взаимодействующих с иммунотестами. К эндогенным антителам относятся такие белки, как ревматоидный фактор или антитела к иммуноглобулинам животного происхождения. Частый контакт с животными, инъекции антител животных для тех или иных процедур визуализации или лечения, иммунотерапия, вакцинация и переливание крови могут стать причиной появления в крови перекрестно реагирующих антител [79]. Для предотвращения подобных реакций предлагают использовать ультрацентрифугирование. Сообщается, что это приемлемо снижает количество ложноположительных результатов [78]. Существуют и другие способы: метод разведений, использование гетерофильных блокирующих или иммуноглобулин-ингибирующих реагентов, а также осаждение полиэтиленгликолем [79]. Современные иммунохимические анализы дополнительно совершенствуются за счет неспецифических блокирующих антител с целью предупреждения перекрестных реакций. Несмотря на это, по-прежнему остаются пациенты, состояние которых превышают блокирующую емкость таких иммунных тестов [80].

Заключение

Сердечные тропонины считаются золотым стандартом диагностики и стратификации риска острого коронарного синдрома, но, несмотря на это, неправильная оценка повышения их уровня у пациентов в отделении неотложной помощи или при других обстоятельствах в стационаре может повлечь за собой ошибки при постановке диагноза и выборе тактики лечения. Врачам следует помнить о неишемических причинах положительных тропониновых тестов, а также о патофизиологии и клинической значимости подобных состояний, чтобы предупредить излишние инвазивные и неинвазивные вмешательства, а также нецелесообразные поступления в отделения кардиореанимации.

Источники

1. Lippi G, Targher G, Franchini M, Plebani M. Genetic and biochemical heterogeneity of cardiac troponins: clinical and laboratory implications. Clin Chem Lab Med. 2009;47(10):1183–1194.
2. Thygesen K, Alpert JS, White HD, et al. Joint ESC/ACCF/AHA/WHF Task Force for the Redefinition of Myocardial Infarction. Universal definition of myocardial infarction. Eur Heart J. 2007;28(20):2525–2538.
3. Reichlin T, Hochholzer W, Bassetti S, et al. Early diagnosis of myocardial infarction with sensitive cardiac troponin assays. N Engl J Med. 2009;361(9):858–867.
4. Christenson RH, Phillips D. Sensitive and high sensitivity next generation cardiac troponin assays: more than just a name. Pathology. 2011;43(3):213–219.
5. Landray MJ, Emberson JR, Blackwell L, et al. Prediction of ESRD and death among people with CKD: the Chronic Renal Impairment in Birmingham (CRIB) prospective cohort study. Am J Kidney Dis. 2010;56(6):1082–1094.
6. McLaurin MD, Apple FS, Falahati A, et al. Cardiac troponin I and CKMB mass to rule out myocardial injury in hospitalized patients with renal insufficiency. Am J Cardiol. 1998;82(8):973–975.
7. Petrovic D, Stojimirovic BB. Cardiac troponins: outcome predictors in hemodialysis patients. J Artif Organs. 2009;12(4):258–263.
8. Goodkin DA, Young EW, Kurokawa K, Prutz KG, Levin NW. Mortality among hemodialysis patients in Europe, Japan, and the United States: case-mix effects. Am J Kidney Dis. 2004;44(Suppl 2):16–21.
9. Schiffrin EL, Lipman ML, Mann JF. Chronic kidney disease: effects on the cardiovascular system. Circulation. 2007;116(1):85–97.
10. Khan NA, Hammelgarn B, Tonelli M. Prognostic value of troponin T and I among asymptomatic patients with end-stage renal disease: a meta-analysis. Circulation. 2005;112(20):3088–3096.
11. Francis GS, Tang WH. Cardiac troponins in renal insufficiency and other non-ischemic cardiac conditions. Prog Cardiovasc Dis. 2004;47(3):196–206.
12. Newby K, Christenson RH, Ohman EM. The role of troponins and other markers of myocardial necrosis in risk stratification. In: Topol E, editor. Acute Coronary Syndromes. New York: Marcel Dekker Inc; 2001. pp. 329–332.
13. McLaurin MD, Apple FS, Voss EM, et al. Cardiac troponin I, cardiac troponin T and CKMB in dialysis patients without ischemic heart disease: evidence of cardiac troponin T expression in skeletal muscle. Clin Chem. 1997;43(6 Pt 1):976–982.
14. Haller C, Zehelein J, Remppis A, Muller-Bardorff M, Katus HA. Cardiac troponin T in patients with ESRD: absence of expression in truncal skeletal muscles. Clin Chem. 1998;44(5):930–938.
15. Ricchiuti V, Voss EM, Ney A, Odland M, Anderson PA, Apple FS. Cardiac troponin T isoforms expressed in renal diseased skeletal muscle will not cause false-positive results by the 2nd generation cardiac troponin T assay by Boehringer Mannheim. Clin Chem. 1998;44(9):1919–1924.
16. Zümrütdal A, Bakinen O, Uçan H, Atalay HV, Bodur H. Relationship between uremic myopathy and false-positive cardiac troponin T test. Nephron. 2000;86(4):522–523.
17. Aviles RJ, Askari AT, Lindahl B, et al. Troponin T levels in patients with acute coronary syndromes with or without renal dysfunction. N Engl J Med. 2002;346(26):2047–2052.
18. Diris JHC, Hackeng CM, Koman JP, et al. Impaired renal clearance explains elevated troponin T fragments in hemodialysis patients. Circulation. 2004;109(1):23–25.
19. Freda BJ, Tang WH, Van Lente F, Peacock WF, Francis GS. Cardiac troponins in renal insufficiency: review and clinical implications. J Am Coll Cardiol. 2002;40(12):2065–2071.
20. Kawahara C, Tsutamoto T, Nishiyama K, et al. Prognostic role of high-sensitivity cardiac troponin T in patients with nonischemic dilated cardiomyopathy. Circ J. 2011;75(3):656–661.
21. Sato Y, Nishi K, Taniguchi R, et al. In patients with heart failure and non-ischemic heart disease, cardiac troponin T is a reliable predictor of long-term echocardiographic changes and adverse cardiac events. J Cardiol. 2009;54(2):221–230.
22. Missov E, Calzolari C. Elevated troponin I in some patients with severe congestive heart failure. J Mol Cell Cardiol. 1995;27:A405.
23. Missov E, Calzolari C, Pau B. Circulating cardiac troponin I in severe congestive heart failure. Circulation. 1997;96(9):2953–2958.
24. Latini R, Masson S, Anand IS, et al. Prognostic value of very low plasma concentrations of troponin T in patients with stable chronic heart failure. Circulation. 2007;116(11):1242–1249.
25. Tsutamoto T, Kawahara C, Nishiyama K, et al. Prognostic role of highly sensitive cardiac troponin I in patients with systolic heart failure. Am Heart J. 2010;159(1):63–67.
26. Manzano-Fernandez S, Boronat-Garcia M, Albaladejo-Oton MD, et al. Complementary prognostic value of Cystatin C, N-terminal pro-B-type natriuretic peptide and cardiac troponin T in patients with acute heart failure. Am J Cardiol. 2009;103(12):1753–1759.
27. Cushing H. The blood pressure reaction of acute cerebral compression illustrated by cases of intracranial hemorrhage. Am J Med Sci. 1903;125:1017–1044.
28. Byer E, Toth LA, Ashman R. Electrocardiographic changes induced by cooling or warming the inner surface of the dog’s ventricle. Am J Physiol. 1947;149(1):264–276.
29. Weinberg SJ, Fuster JM. Electrocardiographic changes produced by localized hypothalamic stimulations. Ann Intern Med. 1960;53:332–341.
30. Tung P, Kopelnik A, Banki N. Predictors of neurocardiogenic injury after subarachnoid hemorrhage. Stroke. 2004;35(2):548–553.
31. Todd GL, Baroldi G, Pieper GM, et al. Experimental catecholamine-induced myocardial necrosis I. Morphology, quantification and regional distribution of acute contraction band lesions. J Mol Cell Cardiol. 1985;17(4):317–338.
32. Naidech AM, Kreiter K, Janjua N, et al. Cardiac troponin elevation, cardiovascular morbidity and outcome after subarachnoid hemorrhage. Circulation. 2005;112(18):2851–2856.
33. Lazaridis C, Pradilla G, Nyquist PA, Tamargo RJ. Intra-aortic balloon pump counterpulsation in the setting of subarachnoid hemorrhage, cerebral vasospasm, and neurogenic stress cardiomyopathy. Case report and review of the literature. Neurocrit Care. 2010;13(1):101–108.
34. Busani S, Rinaldi L, Severino C, et al. Levosimendan in cardiac failure after subarachnoid hemorrhage. J Trauma. 2010;68(5):E108–E110.
35. Hravnak M, Frangiskakis JM, Crago EA, et al. Elevated cardiac troponin I and relationship to persistence of electrocardiographic and echocardiographic abnormalities after aneurismal subarachnoid hemorrhage. Stroke. 2009;40(11):3478–3484.
36. Miketic JK, Hravnak M, Sereika SM, Crago EA. Elevated cardiac troponin I and functional recovery and disability in patients after aneurismal subarachnoid hemorrhage. Am J Crit Care. 2010;19(6):522–528.
37. Christensen H, Johannesen HH, Christensen AF, Bendtzen K, Boysen G. Serum cardiac troponin I in acute stroke is related to serum cortisol and TNF-alpha. Cerebrovasc Dis. 2004;18(3):194–199.
38. Chalela JA, Ezzeddine MA, Davis L, Warach S. Myocardial injury in acute stroke: a troponin I study. Neurocrit Care. 2004;1(3):343–346.
39. Ay H, Arsava EM, Saribaş O. CKMB elevation after stroke is not cardiac in origin: comparison with c TnT levels. Stroke. 2002;33(1):286–289.
40. Etgen T, Baum H, Sander K, Sander D. Cardiac troponins and NT-pro-brain natriuretic peptide in acute ischemic stroke do not relate to clinical prognosis. Stroke. 2005;36(2):270–275.
41. Inbar R, Shoenfeld Y. Elevated cardiac troponins: the ultimate marker for myocardial necrosis, but not without a differential diagnosis. Isr Med Assoc J. 2009;11(1):50–53.
42. Mehta NJ, Jani K, Khan IA. Clinical usefulness and prognostic value of elevated cardiac troponin 1 levels in acute pulmonary embolism. Am Heart J. 2003;145(5):821–825.
43. Yalamanchili K, Sukhija R, Aronow WS, Sinha N, Fleisher AG, Lehrman SG. Prevalance of increased cardiac troponin 1 levels in patients with or without acute pulmonary embolism and relation of increased cardiac troponin I levels with in hospital mortality in patients with acute pulmonary embolism. Am J Cardiol. 2004;93(2):263–264.
44. Moores L, Aujesky D, Jimenez D, et al. Pulmonary Embolism Severity Index and troponin testing for the selection of low-risk patients with acute symptomatic pulmonary embolism. J Thromb Haemost. 2010;8(3):517–522.
45. Meyer T, Binder L, Hruska N, Luthe H, Buchwald AB. Cardiac troponin I elevation in acute pulmonary embolism is associated with right ventricular dysfunction. J Am Coll Cardiol. 2000;36(5):1632–1636.
46. Pruszczyk P, Bochowicz A, Torbicki A, et al. Cardiac troponin T monitoring identifies high-risk group of normotensive patients with acute pulmonary embolism. Chest. 2003;123(6):1947–1952.
47. Baillard C, Boussarsar M, Girou E, et al. Cardiac troponin I in patients with severe exacerbation of COPD. Intensive Care Med. 2003;29(4):584–589.
48. Martins CS, Rodrigues MJ, Miranda VP, Nunes JP. Prognostic value of cardiac troponin I in patients with COPD acute exacerbation. Neth J Med. 2009;67(10):341–349.
49. Fruchter O, Yigla M. Cardiac troponin-I predicts long-term mortality in chronic obstructive pulmonary disease. COPD. 2009;6(3):155–161.
50. Gunnewiek JM, Van Der Hoeven JG. Cardiac troponin elevations among critically ill patients. Curr Opin Crit Care. 2004;10(5):342–346.
51. Guest TM, Ramanathan AV, Tuteur PG, Schechtman KB, Ladenson JH, Jaffe AS. Myocardial injury in critically ill patients. A frequently unrecognized complication. JAMA. 1995;273(24):1945–1949.
52. Koshkina EV, Krasnosel’skii Mia, Fedorovskii NM, et al. Diagnostic value of cardiac troponin T increase in critically ill patients. Anesteziol Reanimatol. 2009;6:42–46.
53. Amman P, Maggiorini M, Bertel O, et al. Troponin as a risk factor for mortality in critically ill patients with acute coronary syndrome. J Am Coll Cardiol. 2003;41(11):2004–2009.
54. Shave R, George KP, Atkinson G, et al. Exercise-induced cardiac troponin T release: a meta-analysis. Med Sci Sports Exerc. 2007;39(12):2099–2106.
55. Middleton N, George K, Whyte G, Gaze D, Collinsom P, Shave R. Cardiac troponin T release is stimulated by endurance exercise in healthy humans. J Am Coll Cardiol. 2008;52(22):1813–1814.
56. Neumayr G, Pfister R, Mitterbauer G, et al. Effect of the “Race Across The Alps” in elite cyclists on plasma cardiac troponins I and T. Am J Cardiol. 2002;89(4):484–486.
57. Nie J, Close G, George KP, Tong TK, Shi Q. Temporal association of elevations in serum cardiac troponin T and myocardial oxidative stress after prolonged exercise in rats. Eur J Appl Physiol. 2010;110(6):1299–1303.
58. Regwan S, Hulten EA, Martinho S, et al. Marathon running as a cause of troponin elevation: a systematic review and meta-analysis. J Interv Cardiol. 2010;23(5):443–450.
59. Hickman PE, Potter JM, Aroney C, et al. Cardiac troponin may be released by ischemia alone, without necrosis. Clin Chim Acta. 2010;411(5–6):318–233.
60. Shave R, George K, Gaze D. The influence of exercise upon cardiac biomarkers: a practical guide for clinicians and scientists. Curr Med Chem. 2007;14(13):1427–1436.
61. Fortescue EB, Shin AY, Greenes DS, et al. Cardiac troponin increases among runners in the Boston Marathon. Ann Emerg Med. 2007;49(2):137–143.
62. Neilan TG, Januzzi JL, Lee-Lewandrowski E, et al. Myocardial injury and ventricular dysfunction related to training levels among nonelite participants in the Boston marathon. Circulation. 2006;114(22):2325–2333.
63. Mingels AM, Jacobs LH, Kleijnen VW, et al. Cardiac troponin T elevations, using highly sensitive assay, in recreational running depend on running distance. Clin Res Cardiol. 2010;99(6):385–391.
64. Whyte G, George K, Shave R, et al. Impact of marathon running on cardiac structure and function in recreational runners. Clin Sci (Lond). 2005;108(1):73–80.
65. George K, Whyte G, Stephenson C, et al. Postexercise left ventricular function and cTnT in recreational marathon runners. Med Sci Sports Exerc. 2004;36(10):1709–1715.
66. O’Hanlon R, Wilson M, Wage R, et al. Troponin release following endurance exercise: is inflammation the cause? A cardiovascular magnetic resonance study. J Cardiovasc Magn Reson. 2010;12:38.
67. Velhamos GC, Karaiskakis M, Salim A, et al. Normal electrocardiography and serum troponin 1 levels preclude the presence of clinically significant blunt cardiac injury. J Trauma. 2003;54(1):45–50.
68. Imizao M, Demichelis B, Cecchi E, et al. Cardiac troponin I in acute pericarditis. J Am Coll Cardiol. 2003;42(12):2144–2148.
69. Bonnefoy E, Godon P, Kirkorian G, Fatemi M, Chevalier P, Touboul P. Serum cardiac troponin I and ST segment elevation in patients with acute pericarditis. Eur Heart J. 2000;21(10):832–836.
70. Korff S, Katus HA, Giannitsis E. Differential diagnosis of elevated troponins. Heart. 2006;92(7):987–993.
71. Dec GW, Jr, Waldman H, Southern J, et al. Viral myocarditis mimicking acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol. 1992;20(1):85–89.
72. Narula J, Khaw BA, Dec GW, Jr, et al. Brief report: recognition of acute myocarditis masquerading as acute myocardial infarction. N Engl J Med. 1993;328(2):100–104.
73. Smith SC, Landenson JH, Mason JW, et al. Elevations of cardiac troponin I associated with myocarditis. Experimental and clinical correlates. Circulation. 1997;95(1):163–168.
74. Redfearn DP, Ratib K, Marshall HJ, Griffith MJ. Supraventricular tachycardia promotes release of troponin I in patients with normal coronary arteries. Int J Cardiol. 2005;102(3):521–522.
75. Patane S, Marte F, Di Bella G. Abnormal troponin I levels after supraventricular tachycardia. Int J Cardiol. 2009;132(2):e57–e59.
76. Neumayr G, Hagn C, Ganzer H, et al. Plasma levels of cardiac troponin T after electrical cardioversion of atrial fibrillation and atrial flutter. Am J Cardiol. 1997;80(10):1367–1369.
77. Müllner M, Hirschl MM, Herkner H, et al. Creatine kinase – mb fraction and cardiac troponin T to diagnose acute myocardial infarction after cardiopulmonary resuscitation. J Am Coll Cardiol. 1996;28(5):1220–1225.
78. Hejl CG, Astier HT, Ramirez JM. Prevention of preanalytical false-positive increases of cardiac troponin I on the Unicel DxI 800 analyzer. Clin Chem Lab Med. 2008;46(12):1789–1790.
79. Makaryus AN, Makaryus MN, Hassid B. Falsely elevated cardiac troponin I levels. Clin Cardiol. 2007;30(2):92–94. 80. Shayanfar N, Bestmann L, Schulthess G, Hersberger M. False-positive cardiac troponin T due to assay interference with heterophilic antibodies. Swiss Med Wkly. 2008;138(31–32):470.