Ключевые моменты

Альтернативы антибиотиков: некомбинированные (т.е., неклассические антибактериальные вещества) подходы, направленные на бактерии или на носителя их, для лечения бактериальной инфекции
Академики и промышленники произвели уже не менее 19 подходов, которые должны быть дополнительно оценены
Понимание потенциала альтернатив антибиотикам понадобится экспериментальной клинической медицине, и не только для открытия новых лекарств
Улучшенные междисциплинарные экспертизы должен быть применены, чтобы помочь проверке и прогрессированию этих альтернатив антибиотикам
Типовые проекты должны продвинуться до фазы 2 клинических испытаний для утверждения подлинности подходов
Проблема устойчивости к противомикробным препаратам должна стать большой отраслью науки, чтобы обеспечить инновационные методы лечения
Проект Большого адронного коллайдера обошелся примерно в £6 млрд, а Международная космическая станция — в £96000000000; противомикробные исследования и разработки для решения проблемы устойчивости к антибиотикам, вероятно, нуждаются в денежном вливании в размере, что находится где-то между стоимостями этих двух проектов

Антибиотики спасли бесчисленное количество жизней и дали толчок к развитию современной медицины на протяжении последних 70 лет. Тем не менее, очевидно, что успех антибиотиков был временным и теперь перед нами стоит долгосрочная и, возможно, неразрешимая задача: найти новые методы борьбы с устойчивыми к антибиотикам бактериями. Требуется более широкий подход к решению проблемы бактериальной инфекции. В этом обзоре мы обсудим альтернативы антибиотикам, которые мы определяем как некомбинированные подходы (все, кроме классических антибактериальных агентов), направленные на бактерий, или любые подходы, ориентированные на носителя. Наиболее продвинутые подходы — антитела, пробиотики и вакцины в фазе 2 и фазе 3 испытаний. Это первая волна альтернатив антибиотикам, и, вероятно, лучше всего она будет служить в качестве дополнительной терапии или профилактики, что свидетельствует о том, что обычные антибиотики по-прежнему останутся необходимы. В течение ближайших 10 лет требуется финансирование в размере более £ 1,5 млрд, чтобы протестировать и развить эти альтернативы антибиотикам. Инвесторы должны взаимодействовать с междисциплинарной экспертизой и должны быть направлены на поддержку проверки данных подходов во второй фазе испытаний, которые станут катализатором для активного участия и инвестиций со стороны фармацевтической и биотехнологической промышленности. Только устойчивые, согласованные и скоординированные международные усилия обеспечат принятие решений, необходимых в будущем.

Введение

Учитывая рост резистентности к противомикробным препаратам и проблем, с которыми сталкиваются исследователи при открытии и развитии стандартных антибактериальных агентов, приводящих к очень небольшому выбору новых методов лечения, было бы целесообразно изучить потенциал нетрадиционных подходов. Этот обзор — написанный при участии 24 ученых из академических и промышленных кругов по заказу Wellcome Trust и дополнительно финансированный Департаментом здравоохранения Англии — рассматривает перспективы применения альтернативных антибиотиков. Несмотря на уже существующие технические обзоры отдельных альтернативных подходов, наша статья стремится определить нынешнее состояние альтернатив антибиотикам на уровне подборки, определяя приоритеты данных подходов, а также обеспечивая доказательно обоснованные ожидания их доведение до общественности для принятия решений о финансировании и политики в этой важнейшей области здравоохранения. Альтернативы антибиотиков были определены нами как не комплексные методы (т.е., все, кроме классических антибактериальных агентов), нацеленные на бактерии, или же подходы, ориентированные на хозяина. Таким образом, антитела, воздействующие на фактор вирулентности или группу резистентных микроогранизмов, будут включены в рассмотрение, но соединение в направленности этих процессов — нет. Биологические препараты, а также соединения, ориентированные на носителя, в исследование включены. Наш обзор фокусируется на методах лечения, которые могут быть разработаны для терапии системных или инвазивных, но не суперфициальных инфекций и, следовательно, ограничивается средствами, вводимыми перорально, путем ингаляции или в виде инъекций. Местное введение средств (аппликация) выходит за рамки данного обзора. Основной задачей стали выявление и анализ перспективных терапевтических замен антибиотикам. Альтернативы, которые могут быть использованы в комбинации с обычными антибиотиками и при профилактике, также были рассмотрены. В этом обзоре мы обсудим возможности информативных клинических испытаний, величины медицинского потенциала, вероятности и последствий резистентности, уровень текущей научно-исследовательской деятельности, вероятные сроки регистрации новых средств и мероприятия, которые могли бы способствовать ускорению проверки и прогрессирования исследований. Процесс рассмотрения включил в себя подготовку 50-страничного документа с кратким изложением 19-ти текущих альтернатив антибиотикам в рамках обзора, встречу для обсуждения и определения приоритета подходов и коллективную подготовку доклада для инвесторов — все это обобщено в данном обзоре. Такой процесс позволил нам собрать данные и поделиться обоснованным и хорошо информированным мнением о состоянии работы над альтернативами антибиотикам с более широким сообществом.

Подборка альтернативных подходов

Мы определили 19 альтернатив антибиотикам, подходящих для рассмотрения, но признали, что их список может быть неполным (см. таблицу 1 и панель). Проекты не были рассмотрены достаточно подробно для того, чтобы дать индивидуальные рекомендации по финансированию. Техническая осуществимость и клинический потенциал рассматривались для всех проектов альтернативных подходов, но коммерческая привлекательность, потенциальный доход от инвестиций, или же потенциал для возмещения конкретных проектов проанализированы не были. Учитывая широкий спектр мнений в нашей исследовательской группе, данный отзыв не представляет собой единого взгляда на проблему. Мы признаем, что перспективы методов отличаются, что существуют пробелы в имеющихся данных, и что наука продолжает развиваться. Эта статья должна рассматриваться как обзор имеющихся на данный момент альтернатив антибиотикам и их предполагаемого потенциала. Десять подходов были признаны приоритетными и проанализированы более подробно (таблица 1). Девять подходов не были причислены к таковым, потому что другие проекты оказались более продвинутыми с точки зрения междисциплинарного спектра, либо оказалось недостаточно рецензируемых информационных источников для оценки их потенциального клинического воздействия, технико-экономических обоснований или безопасности (панель).

За исключением пептидов, направленных на разрушение биопленок (антибиопленочные пептиды), обнаруженных в 2013 году, потенциал топ-10 подходов был известен на протяжении более чем десяти лет, но не привел к терапевтическим прорывам в системном лечении по не совсем понятным причинам. Новые вакцины давали самые заметные успехи, но являлись, конечно, профилактическими мерами.

Десятка подходов, на которые наша группа обратила пристальное внимание, была разделена на 2 группы. Первая сосредоточена на стадии клинической разработки, вторая — на стадии доклинической разработки в течение ближайших 5 лет. Основная причина, почему пептиды не были включены в 1-ю группу: почти все клинические испытания до сих пор применялись для местного лечения, в то время как данный обзор в основном рассматривает средства системного применения. Успех проектов первой группы в фазе 2 и фазе 3 исследований может перевернуть восприятие подборки альтернатив антибиотикам. Доступ к финансированию через ключевые шаги доклинических и клинических этапов разработки (например, производство и характеристика, разработка, изучение фармакокинетики и фармакодинамики, токсикологии и фармакологии безопасности), и последующую публикацию отчетов, которые оказали бы поддержку дальнейшего развития лекарства, по-видимому, будет иметь решающее значение для продвижения к их клинической проверке и установлению доверия для дальнейшего использования. Исследования должны ясно определить и протестировать “точки невозврата” относительно принятия решения о развитии конкретного продукта. Программы, работа над которыми проводилась, главным образом, in vitro, или же сосредоточенные исключительно на суррогатных точках клинической эффективности (например, характеризующие цитокины, а не патологию, микробиологию, или клинический ответ) могут оказаться неконкурентоспособными в борьбе за финансирование.

Использование ресурсов развития крупнейших фармацевтических компаний и проведение экспертизы будут иметь важное значение для своевременной валидации и прогресса в выпуске альтернатив антибиотикам. Поддержки только в академических и биотехнологических кругах может быть недостаточно для обеспечения появления новых продуктов в течение десяти лет. Применение лучших практик для определения особенностей целевой продукции; строгая прицельная проверка; понимание различий между видами и штаммами бактерий, механизмов и следствий возникновения резистентности, различий в ответе на лечение между грызунами и людьми; время и ресурсы для адекватной оптимизации и характеристики средств по мере прогресса их эффективности in vitro и in vivo; анализы безопасности и токсичности — вместе поспособствуют повышению успеха или, по крайней мере принятию окончательных и обоснованных решений по остановке исследований непроизводительных подходов.

К сожалению, в отличие от классических антибиотиков, прогностическая ценность доклинических исследований для терапии, направленной на носителя, может быть ограничена. В частности, некоторые альтернативы антибиотикам действуют опосредованно, через иммунную систему, что может означать необходимость в увеличении тестирования их на приматах. Этот недостаток увеличивает риск и может спровоцировать отказ от финансирования. Тем не менее, ошибки ранних клинических исследований не должны блокировать будущие изучения. На основе сочетания высокой клинической эффективности и хорошей технической осуществимости, изложенными подходами, имевшими наибольший потенциал для обеспечения альтернативы антибиотикам, были фаголизины в качестве лечения, вакцины — как профилактика, антитела — как профилактика, а также пробиотики как лечение или профилактика Clostridium difficile-ассоциированной диареи и антибиотикоассоциированных диарей.

Бактериофаги (природных штаммов и полученные в результате генной инженерии) также предположительно имеют большое влияние в качестве альтернативы антибиотикам, но возможность их появления на рынке пока неясна. Подходы, основанные на выборочной иммуностимуляции, считались возможными в качестве профилактики широкого спектра или дополнения к обычному лечению, но их клиническое значение также не выяснено.

Ввиду их потенциала широкого спектра действия, разочаровывает тот факт, что антимикробные пептиды лучше разместить во 2-й группе, а не в 1-й. Антимикробные пептиды были протестированы в клинических испытаниях и провалились, но проверявшиеся продукты применяли местно, что, таким образом, выходит за рамки данного обзора. Причины неудачи пептидов в фазе 3 клинических испытаний и отсутствия подвижек к регистрации продукта включают в себя низкие эффективность и безопасность, а также тот факт, что они не превосходят антибиотики; в свою очередь, о причинах таких клинических исходов не сообщалось. Мы полагаем, что ранним попыткам разработать новые методы лечения, в частности терапию с помощью пептидов, препятствовали недостаточные инвестиции, использование пептидов, которые не были оптимизированы, и недостаточное развитие лекарственной и клинической экспертизы. Несмотря на то, что случившаяся неудача может создать плохие перспективы для лечения, основанного на пептидах, как терапевтической группы, мы рассматриваем альтернативы антибиотикам, в том числе пептиды, в качестве нового поля для исследований. Например, опубликовано лишь шесть фармакологических исследований, посвященных антимикробным пептидам (два для плектазина, два для лантибиотиков, и два — для других пептидов); а также, только два исследования по безопасности, рассматривавших лизины, бактериофаги, антимикробные пептиды, пептиды, направленных по воздействию на носителя и антибиопленочные пептиды.

Таким образом, имеющаяся научно-методическая литература не располагает данными об установленной сфере исследований. Большинство доклинических характеристик альтернатив антибиотикам являются авторскими, с недостаточным количеством рецензируемых доказательств, опубликованными, чтобы облегчить понимание фармакокинетики, фармакодинамики, токсичности, и безопасности этих подходов. Пересмотр предыдущих программ и применение новых методов фармакокинетического и фармакодинамического моделирования может оптимизировать режимы дозирования, что, в свою очередь, могло бы повлиять на исход новых клинических испытаний. Развитие продуктов узкой направленности может оказаться удивительно разнообразным, но нормативные подходы продолжают развиваться, а дополнительные подходы к такой продукции — изыскиваться.

Таблица 1

Открыть таблицу

Основные исследования и разработки описывают оказание поддержки фундаментальным исследованиям и доклиническим концептуальным исследованиям для утверждения подходов и продвижения к началу их поступательного развития для характеристики эффективности, фармакологии, фармакодинамики, и предварительной токсичности, а значит, определения потенциальных характеристик. “Поступательное развитие” в данном контексте означает сфокусированную поддержку, направленную на внесение разработанного продукта в клиническую практику. TLR = Toll-подобные рецепторы.

Панель: Дополнительные альтернативные подходы

Иммуносупрессия
Бактериальная инфекция может привести к чрезмерному естественному иммунному ответу ее носителя (начиная от ССВО до септического шока), при котором повреждения, нанесенные ему, становятся гораздо серьезнее из-за действия провоспалительных цитокинов. Избирательное манипулирование этим ответом потенциально может быть использовано в комбинации с антибиотиками, для снижения патогенно индуцированных повреждений ткани, опосредованных цитокинами и нейтрофилов, а также для ускорения восстановления пациента. Медицинское потребность высока, но последние неудачи фазы 3 клинических испытаний, несмотря на многообещающие результаты доклинических исследований, фазы 1 и фазы 2, позволяют предположить, что манипуляции с цитокиновым ответом при сепсисе и септическом шоке несут большой риск и имеют, следовательно, невысокий приоритет. Необходимы новые подходы к развитию низко-и высокомолекулярных лекарственных соединений для лечения этих инфекций, вызывающих высокую смертность при увеличении частоты заболеваемости. В отличие от антибиотиков, сектор здравоохранения заплатит большую премию за препарат, эффективный для снижения заболеваемости и смертности. Иммунная система сложна, и, чтобы изменить баланс провоспалительной и анти-воспалительной деятельности при бактериальной инфекции для достижения терапевтического эффекта, понадобится новое мышление в системной биологии. Подробный академический обзор этой темы выходит за рамки данной статьи.

Противорезистентные нуклеиновые кислоты
Гены устойчивости к антибиотикам часто распространяются у высоко трансмиссивных плазмид, особенно среди грамотрицательных микроорганизмов. Эффективное удаление генов устойчивости может сенсибилизировать бактерии к обычным антибиотикам. Некоторые исследователи полагают, что этот подход не может достичь всех резистентных мишеней в сложных условиях (например, кишечника или абсцесс) в отсутствие селекции, в то время как сдерживание передающегося генетически модифицированного вектора, обеспечивающего нуклеиновой кислоте антирезистентность в открытой системе, может столкнуться со значительными сложностями в области регулирования.

Антибактериальные нуклеиновые кислоты
Использование нуклеиновых кислот для непосредственного уничтожения бактерий исследуется как в кругах науки, так и биотехнологических компаний. Исследования находятся на ранней стадии. С огромной вероятностью, эти методы будут продолжать развиваться, чтобы поддержать фундаментальные исследования генетики микроорганизмов.

Поглощение токсина с помощью липосом
Патогены часто выделяют токсины, которые повреждают клетки млекопитающих и вызывают воспалительный ответ. Введение липосом, действующих в качестве приманки для связывания токсина, было показано для снижения повреждения клеток и тяжести заболевания.

Антибиотикоразрушающие ферменты для снижения селективности резистентности
При выведении антибиотиков с помощью кишечника, воздействие нормальных его бактерий на антибиотик может привести к развитию резистентности и привести к развитию C.difficile-ассоциированной или антибиотико-ассоциированной диарее. Фаза 2 исследования показывает, что пероральный прием β-лактамазы разрушает β-лактамы в кале. Демонстрация клинических успехов антибиотиоразрушающих ферментов в фазе 3 может быть сложной задачей.

Хелация металлов
Бактериальным патогенам для полной экспрессии патогенности или вирулентности, образования биопленок и множественной ферментативной и металло-β-лактамазной деятельности необходимы ионы цинка, марганца и железа. Хелация металлов может предотвратить эти ключевые процессы у патогенов. Фармакологи и токсикологи, однако, признают этот подход умозрительным и потенциально опасным.

Альфамеры
Альфамеры — иммунные модификаторы, состоящие из галактозы-α- 1,3-галактозил-β-1,4-N-ацетил-глюкозаминного (GAL) эпитопа, слитого с аптамером связывания бактериальных патогенов для перенаправления эндогенных анти-Gal антител к патогену и повышения иммуннорезистентности.

Аферез защитных антител
У некоторых пациентов с инфекцией легких, вызванной синегнойной палочкой, антитела связываются с возбудителем и защищают его от уничтожения сывороткой крови. Истощение этих антител восстанавливает способность сыворотки к уничтожению бактерий, а первые полученные клинические данные сообщают об улучшении клинических исходов.

Иммуностимуляция пептидом Р4
Фагоцитарное уничтожение бактерий может быть повышено путем P4 пептида — химически синтезированного 28-аминокислотного пептида, полученного с поверхности Streptococcus pneumoniae, и подвергнутого воздействию фактора вирулентности PsaA. Р4-пептид стимулирует опсонофаголитическое поглощение и уничтожение бактерий в инвазивных моделях пневмококковой инфекции у мышей. Сочетание P4, вводимого интраназально и IgG — внутрибрюшинно в результате приводит к 100% выживаемости в моделировании на мыши и достоверно снижает бактериальную нагрузку. Терапия, основанная на P4, IgG и антибиотиках, предлагается. Тем не менее, возможно, потребуются дополнительные доказательства, чтобы поддержать внутривенное использование IgG при тяжелой пневмонии. В 2015 году проект получил финансирование от Совета Великобритании по исследованиям в области медицины, развивающего пути инвестирования, для перехода к фазе 1 исследований.

Анализ подборки альтернатив антибиотикам

Для составления доказательно обоснованного обзора текущего состояния развития и вероятности успеха применения приоритетных альтернативных подходов, мы применили детальный поиск в интернете и знания членов нашей группы, и определили широту (количество проектов и задач) и глубину (фаза развития) подборки альтернатив антибиотикам. Сайты компаний и пресс-релизы были использованы для идентификации прогресса проектов за январь-март 2015 года (таблица 2). Т.к. компании быстро сообщают положительные новости, а о негативных новостях или прекращении проекта могут рассказать менее быстро, список альтернативных антибиотикам проектов считается включительно и, вероятно, превышает количество активных проектов.

Промышленно-стандартизированные сроки для фаз клинического развития (фаза 1 [один год], фаза 2 [2 года], фаза 3 [3 лет] и регистрация [1 год]) были использованы для оценки максимально ранней вероятной даты регистрации продукта. Поэтому год регистрации может отличаться от оценок спонсорской компании или проектных сроков. Пептиды, защищающие носителя, а также антибиопленочные пептиды во внимание не принимались по причине нахождения на слишком ранних стадиях исследований, чтобы подвергаться анализу. Точно так же, данные о производственно-стандартизированной вероятности успеха всех проектов в разных фазах развития (доклинические исследования перед фазой 1 [23%], фаза 1 [45%], фаза 2 [47%], фаза 3 [71%] и регистрация [90%]) прилагаются. Оценки вероятности успеха для отдельных проектов в каждой фазе развития были добавлены совместно. Значения больше 100% для данной категории предполагают, что существуют достаточная численность/зрелость проекта, либо оба эти качества, для того, чтобы ожидать по крайней мере один зарегистрированный продукт при условии предоставления адекватного финансирования и квалифицированно развитых ресурсов.

Промышленно-стандартизированные расходы на этапах клинического развития (фаза 1 [£ 6 млн], фаза 2 [£ 10 млн], фаза 3 [£ 45 млн] и регистрация [£ 1,3 млн]) были использованы для оценки стоимости проектов подборки. Подобно оценкам сроков, предполагаемые расходы будут, скорее всего, отличаться от оценок спонсоров.

Такой единый подход был использован потому, что подобные уровни проектного планирования данных доступны не для всех разработок; при возможности, проектно-определенные сроки, разработанные спонсорами, часто меняются; использование стандартных сроков позволяет проводить равномерный пересчет данных по мере необходимости. Этот тип анализа устраняет личную предубежденность, но почти всегда неправилен в специфических случаях при их детальном анализе.

Оцененный таким образом разрабатываемый ассортимент антител, пробиотиков и вакцин предполагает успех, т.к. их общая вероятность регистрации превышает чем на 100%. Тем не менее, при использовании других методов оценки выясняется, что несколько проектов находятся в стадии прогрессирования, а некоторые — на ранней стадии развития, и типичные коэффициенты отсева, таким образом, приводят к заключению, что данные продукты вряд ли будут иметь успех. Например, на основе подборки, обсуждающейся в этом обзоре, мы не можем предположить, что лизины, бактериофаги, или антимикробные пептиды разовьются как новые способы терапии.

Основная масса новых разработок и исследовательской деятельности ориентирована на C. difficile, синегнойную палочку и золотистый стафилококк. Анализ график предполагает, что, в случае успеха, средства с уже запланированной регистрацией могут занять место в терапии в следующем десятилетии: антитела (2017 г.), пробиотики (2018), вакцины (2019), иммуностимуляторы (2021), лизины и антимикробные пептиды (2022), бактериофаги (2023), пептиды, направленные на защиту носителя и антибиопленочные пептиды (от 2027 года).

С точки зрения действия на возбудителя, анализ вероятности успеха предполагает, что если подборка альтернатив антибиотикам будет адекватно финансироваться, мы могли бы ожидать два новых продукта для лечения C. difficile-ассоциированной и антибиотикоассоциированной диарей (антитела, пробиотики или вакцина) в 2019, один — для лечения заболеваний, вызванных синегнойной палочкой (антитела или вакцины) в 2021, и один — для вызванных золотистым стафилококком (антитела, лизины или вакцины) к 2022 году. Подборке недостает достаточных широты и глубины, чтобы предсказать успех нескольких новых продуктов, нацеленных на данные патогены, в этот срок.

Вызывает тревогу тот факт, что разрабатывающиеся средства малоактивны в отношении других ESKAPE-патогенов (т.е. энтерококка, клебсиеллы, акинетобактерий и энтеробактерий) или других энтеробактерий. Таким образом, маловероятно, что альтернативы антибиотикам для этих и других угрожающих жизни патогенов будут разработаны в ближайшие 10 лет. По мере приближения подходов, изложенных в подборке, к более поздним этапам развития, затраты будут расти и для поддержания импульса роста будут необходимы инновационные механизмы финансирования, учитывая, что большинство фармацевтических компаний прекратили разработку новых антибиотиков. Мы узнали, что в 2018-2019 годах фаза 2 испытаний некоторых проектов может быть успешно пройдена, что сможет поспособствовать увеличению инвестиций в этот сектор. Новые проекты, стартующие в 2018-2019 годах, смогут достичь регистрации в 2030 году.

Наша группа обнаружила, что альтернативы антибиотикам имеют потенциал для обеспечения клинического эффекта, но для достижения такого успеха масштаб текущей деятельности и финансирование необходимо будет существенно увеличить.

Во сколько обойдется подборка?

Бюджет для объявленных проектов будет рассчитан к 2025 году с использованием стандартных отраслевых затрат на фазы клинического развития для оценки потребности в финансировании (таблица 2). Хотя некоторые организации могут стремиться обойтись меньшими бюджетами, стандартные затраты основаны на реальных проектах, более приближены к реальности и непредвзяты.

Средства для текущей фазы проекта принимаются заранее и сумма их не изменяется. С учетом рисков средства, необходимые для регистрации, были рассчитаны путем добавления стоимости последующих этапов каждого проекта до регистрации и использования оценок риска на каждом этапе развития.

Дополнительное финансирование необходимо для продолжения ряда исследований, являющихся слишком необширными либо находящимися еще в начале развития, чтобы рассчитывать на успех. Ключевой задачей должна быть проверка альтернатив антибиотикам в фазе 2, чтобы утвердить подход. Для адекватного понимания клинический потенциал подхода, может понадобиться может понадобиться развитие нескольких различных проектов с использованием одного подхода в фазе 2. Исследования, изучающие лизины, бактериофаги и антимикробные пептиды, базируются на прогрессирующих проектах, но адекватного тестирования каждого подхода произойти не может, потому что таких проектов слишком мало.

Этим исследованиям потребуются дополнительные инвестиции, чтобы увеличить емкость и экспертиза из разных отраслей, чтобы использовать весь свой потенциал. Чтобы оценить проектные расходы, необходимо понимать: для доведения одного проекта до этапа 2 потребуется подборка из девяти доклинических проектов стоимостью £ 12,5 млн в год каждый в течение 5 лет, что привело бы два проекта к фазе 1 и потенциально один продукт — к фазе 2 исследований с общим бюджетом в £ 135 млн. Любое финансирование должно зависеть от результатов коллегиальной оценки и быть доступно через открытые публикации, чтобы обеспечить необходимую доказательную базу для информирования о будущем исследования и его развитии.

Исследования, изучающие антибиопленочные и нацеленные на носителя пептиды, являются привлекательными из-за их потенциально широкого спектра действия. Это может быть необходимо для продвижения первой волны этих новаторских проектов за пределами фазы 2 для утверждения их методов и стать убедительным аргументом для фармацевтических компаний, инвесторов и врачей. Большие инвестиции (£ 604000000) будут необходимы для разработки подборки проектов, изучающих антибиопленочные пептиды и пептиды, направленные на защиту носителя, потому что в настоящее время они находятся в ранней стадии развития. По оценкам 34 доклинических проектов, необходимо обеспеченить восемь исследований в фазе 1 и четыре исследования в фазе 2, чтобы получить по крайней мере один проект в фазе 3 исследований и регистрацию этого продукта (таблица 3). Есть несколько таких природных и синтетических пептидов, которые могут стать потенциальными отправными точками. Можно исследовать химические модификации, гибридные пептиды и химические миметики. Создание проекта и междисциплинарные исследования в этой области могут быть ускорены путем вливания £85 млн в год в течение 5 лет. Таких инвестиции обеспечат мощный стимул для наращивания потенциала и прогресса в клиническом утверждении этих подходов.

Наш анализ предполагает, что для завершения прогрессирования названных проектов с момента их текущей фазы необходимо финансирование порядка £227 млн . Дополнительное финансирование на издержки риска составят £48 млн и будут необходимы для последующих этапов, а также поддержат развитие одного нового продукта, воздействующего на синегнойную палочку, C. difficile и золотистый стафилококк, к 2022 году. Эта инвестиция позволит утвердить антитела, пробиотики и новых вакцин в качестве альтернативы антибиотикам.

Подборка лизинов, бактериофагов и антимикробных пептидов должна быть расширена, чтобы проверить эти подходы адекватным и своевременным образом. Это может быть достигнуто с учетом издержек риска инвестиций в размере £405 млн. Для построения адекватной подборки пептидов иммунной защиты и антибиопленочных пептидов понадобится £604 000 000. Поэтому, по нашим оценкам, для своевременного утверждения и исследования десяти высокоприоритетных альтернативных подходов понадобится £1,5 млрд дополнительного финансирования с учетом риска. При этом мы не рассчитывали необходимые средства для девяти дополнительных подходов или для другой, пока не осуществленной, деятельности, которая пополнит подборку в будущем.

Таблица 2. Обзор подборки альтернатив антибиотикам по состоянию на январь-март 2015

Открыть таблицу

Подборка альтернатив антибиотикам содержит 25 проектов, представляющих восемь альтернативных подходов на этапах от доклинических испытаний до фазы 3 исследований от 18 компаний из шести стран. Вероятность регистрации для одного проекта оценивается путем умножения вероятности успеха на каждом этапе развития от его текущей позиции к успешной регистрации. Вероятность регистрации продукта подхода оценивается путем добавления отдельных проектных вероятностей. Подход с вероятностью регистрации, большей или равной 100%, предполагает, что если адекватное финансирование и экспертиза будут применены на всем его протяжении, то от этой категории можно ожидать успешной регистрации. Стоимость каждого проекта с поправкой на риск оценивается путем применения стандартных проектных рисков на каждом этапе стандартных затрат для каждой фазы развития. Стоимость с учетом риска для подхода оценивается путем суммирования с учетом риска расходов индивидуального проекта. Стоимость подхода предполагает, что компании имеют средства для текущего этапа разработки проекта, но нужно обосновать необходимость внесения дополнительных средств для дальнейшего развития продукта. Инвестиции в подборку являются оценкой финансовых средств, необходимых для того, чтобы позволить осуществление новых проектов по расширению деятельности этих подходов при недостаточной активности для адекватного тестирования их концепции в фазе 2. Текущая фаза проектов, и в случае успеха, самая ранняя предполагаемая дата их регистрации демонстрируется с помощью стандартных расчетов. Наша группа отмечает, что в эти проекты в течение последних 12 месяцев было инвестировано около £160 млн. IND = исследование применения нового препарата
* Для прогресса в регистрации, по крайней мере, одного проекта (таблица 3).

Таблица 3. Оценка стоимости подборки проектов по изучению антибиопленочных пептидов и пептидов, направленных на защиту носителя

Открыть таблицу

Показаны расчеты, использованные для оценки затрат на финансирование относительно новых альтернативных подходов для обеспечения достаточного количества доклинических проектов, чтобы превысить стандартные риски отсева и иметь реальный шанс на регистрацию продукта.

Проблемы разработки и использования альтернатив антибиотикам

Новаторы в этом пространстве (в основном ученые и биотехнологические компании) часто не имеют должного уровеня промышленного развития и клинических навыков. Следовательно, увеличение финансирования должно проводиться в партнерстве с инвестициями в поступательное развитие профессиональных навыков.
Программы разработки альтернатив антибиотикам могут только выиграть от более широкого доступа к ним экспертов в фармакокинетике и фармакодинамике, разработке, токсикологии и производстве. Предоставление адекватного финансирования для мультидисциплинарных команд и расходов, связанных с доклиническими характеристиками и доведением лидирующих конкурентных кандидатов до этапа клинического развития, будет решающим фактором достижения успеха. Предконкурсное создание партнерских отношений и центров развития может стать одним из способов поддержки этой области. Объявление тендеров, закупки для исследований и развитие деятельности контрактных исследовательских организаций и фармацевтических компаний от лица малых и средних предпринимательских сообществ академической и биотехнологической направленности — это еще один способ поддержки инноваций. Такие мероприятия могут поощрять фармацевтическую промышленность к участию такиим образом, чтобы развить как критическую массу вложений (т.е., минимальную сумму необходимых ресурсов для всей подборки проектов), так и их устойчивость.

Тщательный дизайн клинических испытаний также будет иметь важное значение. Проекты должны гарантировать, что конечные точки актуальны как для пациента, так и врача, которые часто, но не обязательно исключительно на основе результатов в конечных точках делают выводы о самочувствии пациента, функционировании систем его организма и выживаемости. Если клинический сигнал недостаточно силен, существует риск, что размах и стоимость клинических испытаний, необходимых, чтобы показать пошаговый рост выгоды применения средства, будут слишком велики, чтобы их поддерживать. Таким образом, разработчики должны быть готовы прекратить проекты, если становится ясно, что продукт либо имеет мало шансов на успех, либо не будет приносить большой пользы (что могло бы стать одной из причин прекращения предыдущих исследований пептидов). Как в случаях испытаний новых антибиотиков, суррогатные конечные точки, которые считаются предиктором клинической эффективности, должны учитываться в качестве вторичных конечных точек (например, изменения уровня цитокинов или визуализации инфекции), но вряд ли окажутся приемлемы в качестве оснований для регистрации лекарственных средств против угрожающих жизни инфекций.

В дополнение к надлежащим финансированию и экспертизе, разработка и выпуск альтернативных антибактериальных лекарственных средств зависит от доходности инвестиций; поэтому экономические модели в этой области терапии должны улучшаться. Мы не подсчитывали экономические характеристики альтернативных методов, но отмечаем, что замена антибиотиков станет серьезной задачей. Многие из этих подходов специфичны к патогенам или штаммам возбудителей. Для сравнения, большинство современных антибиотиков имеют широкий спектр активности. Например, утвержденное для лечения сложных интраабдоминальных инфекций, осложненных инфекций мочевыводящих путей и пиелонефрита сочетание цефтолозана и тазобактама, имеет данные о клинической эффективности для десяти патогенов, включая некоторые штаммы клебсиелл, E.coli и синегнойную палочку, а также клинические микробиологические данные о потенциальной эффективности против еще 20-ти патогенов. Для того, чтобы обеспечить подобный спектр охвата, будет необходимо несколько альтернативных методов лечения. На первом этапе разработки альтернатив антибиотикам, скорее всего, сосредоточатся на наиболее распространенных инфекциях и добьются достаточных клинических эффектов, чтобы обеспечить возврат инвестиций. В лучшем случае, они окажутся частичной заменой антибиотиков.

Будущая роль инновационных методов диагностики, их использование в сочетании с инновационными таргетными методами лечения, а также вероятность и временные рамки их разработки и стоимости оказались за рамками этого обзора. Тем не менее, мы признаем, что в лечении, направленном на отдельные виды возбудителей, такая диагностика будет иметь решающее значение для широкого клинического применения, пользы для пациента, а внедрение ее в клиническую практику поддержит улучшенный контроль за использованием антибиотиков.

Инновационным методам лечения, возможно, потребуются инновационные методы его регулирования. Развитие терапии бактериофагами является примером продукции, внедряющей инновационные подходы к регулированию. Необходимы широкие обсуждения возможностей в решении уникальных задач для каждого альтернативного подхода. Семинар по терапевтическому использованию бактериофагов, организованный Европейским агентством по применению лекарственных средств (8 июня, 2015) является одним из примеров того, как должна прогрессировать такая работа.

Некоторые альтернативы антибиотикам могут доставляться в организм с помощью методов, отличных от тех, что используются для традиционных антибиотиков. Вместо одной разработки глобальной направленности, необходимо развитие локализованных услуг, подобных переливанию крови или сбору и трансплантации стволовых клеток, это может принести пользу пациентам и потому должно быть рассмотрено. Производство бактериофагальной терапии с точки зрения ухода является примером модели, которая может подойти для некоторых продуктов.

Все альтернативы антибиотикам имеют также потенциал применения в ветеринарии, и доказательства эффективности для домашних и сельскохозяйственных животных могут иметь важное значение в минимализации рисков перед началом клинического тестирования на людях. Предполагаемые расходы на многие подходы, однако, могут оказаться недоступными для использования на животных. Могут понадобиться существенные субсидии для стимулирования развития альтернатив антибиотикам в ветеринарии, что позволит сократить использование антибиотиков на животных. Epibiome является примером компании, ориентированной на поддержание здоровья животных с помощью бактериофагов до использования на людях, но их программы находятся на слишком ранних этапах развития, чтобы быть включены в этот обзор.

По крайней мере на первых порах, многие из альтернативных подходов будут опробованы и использованы в качестве дополнения к антибиотикам, потому что их деятельность не может обеспечить достаточной терапевтической эффективности при применении в качестве монотерапии. Пока эффективные антибиотики остаются доступны, превосходство над стандартом лечения при сравнении сочетания двух антибиотиков и сочетания антибиотика и альтернативного подхода в качестве дополнения ему может оказаться трудноподтверждаемым. Если у пациента развивается устойчивость к антибиотику, то его использование в комбинированной терапии будет поставлено под угрозу. Альтернативы антибиотиков, которые в основном используются как дополнение к лечению, может иметь узкое окно терапевтических возможностей, в котором сможет показать свою пользу. В долгосрочной перспективе, комбинации альтернативных подходов, возможно, вытеснят антибиотикотерапию.

Мы ожидаем, что использование альтернатив будет зависеть от улучшения и ускорения диагностических технологий для того, чтобы позволить действовать адресно против отдельных видов или даже штаммов бактерий, а не только по клиническим показаниям; будет использовано для профилактики чаще, чем для лечения; должно будет использоваться с другими продуктами, чтобы заменить монотерапию антибиотиком; будет иметь значительно более высокие расходы на развитие, чем традиционные антибиотики; а также будет нуждаться в доступе к достаточному и устойчивому финансированию для своевременных исследования и разработки и быстрого клинического тестирования.

Прогнозы на будущее

Целью данного обзора было обнаружить, какие альтернативы антибиотикам, скорее всего, наиболее вероятно станут новыми методами лечения для клинического использования. Наша группа обнаружила, что академики-исследователи и фармацевтическая промышленность успешно создали разнообразную подборку проектов потенциальных альтернатив антибиотикам на этапах от доклинической оптимизации до фазы 3 исследований, и выделила десять приоритетных подходов для более детального рассмотрения. Результаты исследований этих подходов по-прежнему появляются и эти подходы сдержат заявленные обещания при условии, что исследователям будет доступно адекватное финансирование для создания потенциала и доклинической доказательной базы, с тем чтобы обеспечить приоритет и прогрессирование оптимизированных препаратов для решающей проверки в фазе 2.

Практически несомненно, что существующая исследовательская деятельность может обеспечить нас новыми препаратами против инфекций, вызванных синегнойной палочкой, золотистым стафилококком и С. difficile. Однако, кроме пробиотиков для C.difficile-ассоциированных инфекций, первая волна новых подходов, вероятно, лучше всего послужит в качестве дополнительных или профилактических процедур. Таким образом, традиционные антибиотики еще будут необходимы.

Если мы будем зависеть от альтернативных антибиотиков в будущем, мы должны наращивать их потенциал и существенно увеличивать количество проектов, имеющихся сейчас. Мы подсчитали, что приоритетные альтернативные подходы нуждаются в инвестициях в размере, по крайней мере £1.5 млрд, начатых в ближайшие 5 лет и проводимых в течение 10 лет, чтобы собрать подборку междисциплинарных проектов, направленных на разработку новых методов лечения. Инвестиции такого масштаба позволят лучше понять, какие подходы, наиболее вероятно, будут успешно зарегистрированы, а какие таковыми являться не будут. Дополнительные инвестиции необходимы, чтобы продвинуть продукты на рынок и в клиническую практику. Долгосрочные существенное и устойчивое финансирование будет необходимо для продвижения и расширения подборки альтернативных подходов. Политика и финансирование должны теперь быть связаны. Без достаточного финансирования, мы можем предположить, что новые процедуры для замены или дополнения антибиотиков окажутся недоступны, и последствия такой длительной задержки для глобальных систем здравоохранения необходимо рассматривать уже сейчас. Наш анализ — только подмножество всей деятельности, которая могла бы внести вклад в сопротивление против резистентности к антимикробным препаратам; предполагаем, что финансирование является сейчас основным лимитирующим фактором, ограничивающим глобальный ответ. Проблема устойчивости к противомикробным препаратам должна стать одной из основных международных научных программ, которая предоставит решения, необходимые обществу уже сейчас. Для сравнения, стоимость проекта по созданию Большого адронного коллайдера составила около £6 млрд, а Международной космической станции — £96000000000. Антимикробные исследования и разработки для решения проблемы устойчивости к антибиотикам, вероятно, нуждается в размерах инвестиций, находящихся где-то между этими приведенными суммами.