Таргетный подход поможет создать методику безопиоидного лечения хронической боли.

Согласно исследованию [1], технология сайленсинга генов, основанная на методе CRISPR, может способствовать облегчению боли у мышей. Хотя этот метод терапевтического воздействия еще далек от того, чтобы применяться на людях, ученые заявляют, что это многообещающий подход для подавления хронической боли, длительность которой исчисляется месяцами и годами. Хроническая боль обычно лечится опиоидами, такими как морфин, что может приводить к развитию зависимости.

По словам Маргариты Кальво, терапевта-альголога из Папского католического университета в Сантьяго, Чили (которая не принимала непосредственного участия в исследовании), хроническая боль представляет собой настоящую проблему, потому что лучшие лекарства, которые существуют в распоряжении врачей для ее лечения, приводят к иному заболеванию. Она полагает, что именно поэтому методика, основанная на CRISPR, является уникальной.

Ученые уже оценивают терапевтические подходы, основанные на методе CRISPR, которые изменяют геном человека, для лечения гематологических заболеваний и некоторых форм наследственной слепоты. Новая версия методики CRISPR не управляет генами напрямую, а лишь тормозит их экспрессию, поэтому не должна вызывать постоянных изменений, хотя неясно, как долго продлится ее эффект.

Новый способ лечения боли

По оценкам некоторых исследований, большая часть населения Европы и США (до 50 %) испытывает хроническую боль [2, 3]. Эта боль со временем может стать изнурительной, ограничивая активность человека и оказывая негативное влияние на его психическое здоровье. Несмотря на распространенность этого состояния, существует лишь несколько вариантов обеспечения длительного обезболивания без побочных эффектов. Тем не менее, нередко врачи отказываются от назначения опиоидов из-за риска развития зависимости, а это еще больше урезает возможности терапии.

Эта тяжелая ситуация вдохновила биоинженера Ану Морено и ее коллег из Калифорнийского университета в Сан-Диего на поиски альтернативного лечения.

Болевая сигнализация регистрируется в головном мозге, когда раздражитель (например, прикосновение к горячей сковороде или укол острым предметом) запускает нейронные цепи, чтобы послать электрический сигнал по проводящим путям спинного мозга вверх, в головной мозг. Это происходит, когда поры, расположенные по всему периметру нейрона, называемые ионными каналами, открываются и закрываются, позволяя ионам проходить через них, что передает ток по нерву. При хронической боли некоторые части этого пути могут получать избыточную активацию.

Хотя существует много типов ионных каналов, исследования показали, что натриевый канал под названием Nav1.7 может играть ключевую роль в существовании хронической боли. Когда у людей есть мутации в гене, кодирующем этот канал, они либо испытывают сильную постоянную боль, либо совсем не чувствуют боли.

Итак, Морено и ее команда предположили, что они смогут приостановить поступление болевых сигналов в мозг с помощью торможения выработки нейронами Nav1.7. Была предпринята попытка блокировать химическими методами Nav1.7 с помощью низкомолекулярных препаратов и антител, однако это удалось лишь ценой больших усилий, потому что в основе указанных методов терапевтического воздействия также лежит взаимодействие со структурно схожими натриевыми каналами в организме, что приводит к побочным эффектам, включая онемение и снижение координации. Но с помощью методики CRISPR, нацеленной на гены, исследователи полагали, что они смогут непосредственно воздействовать на Nav1.7 без каких-либо побочных эффектов.

Точность метода CRISPR

Вначале команда приступила к работе с модифицированной версией белка Cas9, обычно являющегося частью системы редактирования генов CRISPR. Этот белок мог точечно связываться, но не разрезать последовательность ДНК, кодирующую Nav1.7. Исследователи прикрепили к модифицированному Cas9 второй «репрессорный» белок, который тормозит экспрессию гена Nav1.7. Исследователи упаковали эту молекулярную систему в небольшой неактивный вирус, называемый аденоассоциированным вирусом, который может переносить Cas9 в клетки.

Мышам путем интраспинального введения была проведена терапия сайленсинга генов. Затем была осуществлена попытка вызвать хроническую боль путем введения животным химиотерапевтических лекарственных средств или воспалительных агентов. Эти мыши оказались более устойчивы к болевым раздражителям. Исследователи показали, что мышам, которые уже страдали от хронического болевого синдрома, указанный вид терапии пошел на пользу. Например, мыши, получавшие дозы химиотерапевтических средств, становились очень чувствительными к боли, однако эта чувствительность исчезала после генной терапии в объеме одной инъекции. Результаты были опубликованы в «Science Translational Medicine» 10 марта [1].

В некоторых случаях снижение интенсивности болевого синдрома длилось до 44 недель после инъекции. По словам Сулеймана Диб-Хаджа, нейробиолога из Йельского университета в Нью-Хейвене (штат Коннектикут), это весьма примечательно.

Как заявляет Кальво, лечение, похоже, привело к снижению экспрессии Nav1.7 без отключения других натриевых каналов: у мышей не снизилась интенсивность никаких ощущений, кроме боли. К тому же ученые не выявили никаких других побочных эффектов.

Несмотря на такие удивительные результаты, ученые предупреждают, что эти выводы все еще предварительные, и пока неизвестно, повлияет ли облегчение боли, наблюдаемое у мышей, на людей. Как сообщает Диб-Хадж, это вселяет надежду, что методы генной терапии для лечения хронической боли могут работать на людях, но впереди еще большой объем работы.

В настоящее время Морено является исполнительным директором компании «Navega Therapeutics» в Сан-Диего, в которой планируется продолжить разработку описанного выше препарата; ученые надеются однажды испытать его на людях.

Ноцицептивная сигнализация передается в мозг нейронами, схожими с таковыми в спинном мозге.