Патогенез, факторы риска и меры профилактики послеоперационной тошноты и рвоты в плановой хирургии

Послеоперационной тошнотой и рвотой (ПОТР) называют тошноту и/или рвоту или рвотные позывы, которые возникли в палате пробуждения или в течение первых 24–48 часов после операции и анестезии. [1,2] Встречаемость ПОТР составляет 20–30% среди всех хирургических пациентов и достигает 70–80% в группе больных высокого риска без соответствующей медикаментозной профилактики. [3,4] Такая вариабельная частота распространения может быть связана с отсутствием стандартного определения ПОТР и взаимозаменяемостью терминов «тошнота», «рвота» и «рвотные позывы» в проводимых исследованиях. [5]

Обычно ПОТР разрешается самостоятельно и без негативных последствий, но мучительные симптомы вызывают недовольство у пациентов. В ряде случаев ПОТР может стать причиной серьезных осложнений, включая водно-электролитные нарушения (ВЭН), натяжение и расхождение швов, кровотечение, аспирацию и асфиксию и повышение внутричерепного давления. Каждый эпизод рвоты откладывает перевод из палаты пробуждения приблизительно на 20 минут [4,6], также увеличивается время пребывания в стационаре, частота повторной госпитализации и стоимость лечения.

Механизм развития ПОТР

Тошнота и рвота – защитные механизмы, которые позволяют избежать попадания в желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) и/или переваривания в нём потенциально токсичных веществ. [7,8] Тошнота – это субъективное неприятное ощущение, нередко предшествующее рвоте. Рвота – рефлекторный, объективный ответ организма на эметогенный (рвотный) стимул, направленный на выталкивание содержимого желудка и верхних отделов тонкой кишки наружу через рот и/или нос.

Тошнота в большей степени контролируется корой головного мозга (корковыми центрами), а рвота – структурами продолговатого мозга.

Рвотный центр (РЦ) или центральный генератор паттернов (англ. central pattern generator – CPG) контролирует акт рвоты и интегрирует сигналы от следующих источников:

1. Area postrema, она же хеморецепторная триггерная зона (ХТЗ);
2. ЖКТ;
3. Вестибулярный аппарат;
4. Высшие корковые центры.

Прежде чем попасть в РЦ, импульсы от этих структур «собираются» в ядре одиночного пути, которое отвечает за формирование общего пути рвотного рефлекса. [7,9,10]

ХТЗ расположена в области дна четвертого желудочка и окружена тонкой эпендимой, лишенной плотных эндотелиальных контактов. Такая структура образует проницаемый гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), что позволяет хеморецепторам этой зоны улавливать эметогенные стимулы, циркулирующие в крови и цереброспинальной жидкости (ЦСЖ). Кроме того, в ХТЗ поступают афферентные импульсы от ЖКТ, вестибулярного аппарата и других отделов центральной и периферической нервной системы. Здесь располагаются дофаминовые рецепторы 2 типа (D₂), нейрокининовые рецепторы 1 типа (NK₁), серотониновые 5-гидрокситриптаминовые рецепторы 3 типа (5-HT₃), холинергические мускариновые (M₁) рецепторы 1 типа и опиоидные мю (µ) рецепторы. [7,10,11]

В ЖКТ чувствительные импульсы, инициирующие рвоту, в большинстве своем берут начало в глотке, пищеводе, желудке и верхних отделах тонкой кишки. Растяжение этих участков напрямую стимулирует афферентные волокна блуждающего нерва и симпатической нервной системы. [8] Также, в ответ на химическое, механическое или гормональное воздействие энтерохромаффинные клетки слизистой ЖКТ высвобождают серотонин и/или субстанцию Р – нейротрансмиттеры, необходимые для передачи импульса от механо- и хеморецепторов к РЦ путем активации 5-HT₃ и NK₁ рецепторов вагусных афферентов. [9,12]

Мозжечок и вестибулярная система расположены вблизи ХТЗ в основании моста. Вестибулярная система отвечает за поддержание равновесия и определение положения тела в пространстве. [13] Движения головы активируют рецепторы внутреннего уха, откуда сигналы поступают в вестибулярные ядра продолговатого мозга, снабженные гистаминными рецепторами 1 типа (H1) и холинергическими М1 рецепторами, и далее посредством вестибуло-кохлеарного нерва в РЦ. [7,14,15,16] Когда и почему физиологический ответ вестибулярной системы становится патологическим и приводит к возникновению чувства укачивания, тошноты и рвоты – достоверно неизвестно. Предположительно, причина заключается в сенсорном конфликте – рассогласовании между ожидаемыми и полученными чувствительными сигналами. [17]

Высшие корковые центры, такие как лимбическая система, через стимуляцию дофаминергических рецепторов могут инициировать тошноту и рвоту в ответ на эмоциональный стресс, неприятные визуальные образы или интенсивную боль. [7,14] Активация височной доли, а именно миндалевидного тела и островковой коры, во время эпилептического приступа тоже может вызвать рвоту. Кроме того, есть вероятность, что эти зоны участвуют в развитии психогенной рвоты, что подтверждается на примере пациентов, прошедших несколько курсов химиотерапии и демонстрирующих эпизоды упреждающей рвоты еще до начала следующего сеанса лечения. [10]

Когда РЦ получает достаточно стимулирующих импульсов и запускает акт рвоты, происходит ряд определенных событий: (1) глубокий вдох, (2) подъем подъязычной кости и гортани для поддержания верхнего пищеводного сфинктера открытым, (3) закрытие голосовой щели для предотвращения попадания содержимого желудка в дыхательные пути и (4) подъем мягкого нёба для прикрытия хоан. [8] Кроме того, происходит усиление секреции слюнных желез для защиты зубной эмали от соляной кислоты. [7] Параллельно вагусные нейроны (в основном из дорсального моторного ядра) запускают ретроградную перистальтику (фаза 1) в тонком кишечнике (подвздошная кишка и пилорический сфинктер) с целью вернуть его содержимое в желудок. Во вторую фазу рвотного акта (рвотный позыв) спинальные эфференты вызывают сокращение мышц брюшной стенки и диафрагмы, что приводит к увеличению внутрибрюшного давления и дальнейшему движению желудочного содержимого вверх. Финальная фаза – рвота – по механике похожа на фазу 2 (но без участия ножек диафрагмы) и заканчивается выталкиванием рвотных масс наружу через рот и/или нос.

NB! Физиология тошноты и рвоты разная, поэтому и антиэметики не одинаково влияют на эти симптомы. Например, есть данные о том, что дроперидол в большей степени снижает риск тошноты, а не рвоты. С ондансетроном ситуация также неоднозначна: одни исследования говорят, что эффект против тошноты и против рвоты выражен одинаково, другие – что препарат в большей степени влияет на рвоту, а не тошноту.

Факторы риска ПОТР

С целью подбора подходящей антиэметической профилактики риск ПОТР необходимо определить еще до начала хирургического вмешательства. Среди провоцирующих факторов выделяют до-, интра- и послеоперационные.

1. Дооперационные факторы риска: 1) женский пол; 2) молодой возраст (<50 лет); 3) укачивание, морская болезнь или ПОТР в анамнезе; 4) некурящий статус. [4,5,16] Кроме того, генетические факторы могут играть значительную роль в формировании базового риска ПОТР, включая резистентность к антиэметикам. [7]
2. Интраоперационные факторы риска: 1) тип операции; 2) продолжительность операции; 3) применение ингаляционных анестетиков и закиси азота; 4) использование опиоидов длительного действия.
3. Послеоперационные факторы риска: использование опиоидов длительного действия.

Женщины в 2–4 раза чаще испытывают ПОТР в сравнении с мужчинами. Ряд исследований демонстрирует что фазы менструального цикла влияют на частоту и выраженность симптомов ПОТР. Большинство из них показали, что тошнота и рвота после оперативного вмешательства под общей анестезией возникает чаще во время фолликулярной фазы, чем лютеиновой, а самый высокий риск приходится на дни менструации. Кроме того, в период овуляции повышена частота как ранней (в течение 2 часов после операции), так и поздней (в течение 2–24 часов после операции) ПОТР. Механизм, лежащий в основе влияния менструального цикла на встречаемость и тяжесть послеоперационной тошноты и рвоты по-прежнему изучается. Например, эстроген увеличивает уровень 5-гидрокситриптамина в ЦНС, замедляя его клиренс или подавляя действие селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, а прогестерон снижает моторику желудка. [18]

Также недостаточно изучен механизм, который лежит в основе снижения частоты ПОТР у курильщиков. Одна из теорий предполагает, что хроническое воздействие полициклических ароматических углеводородов сигаретного дыма способно индуцировать изофермент цитохрома P450 (CYP2E1), ответственный за первую фазу метаболизма ингаляционных анестетиков (известный фактор риска ПОТР). Однако процент их метаболизма незначителен (0,2% изофлурана, 0,02% десфлурана) и маловероятно, что индукция печеночных ферментов могла бы объяснить такие явные различия в частоте ПОТР между курящими и некурящими пациентами. Никотин способен подавлять функцию 5-HT₃ рецепторов, что может влиять на развитие тошноты и рвоты. Также, хроническое воздействие сигаретного дыма вызывает толерантность рецепторов к острым эметогенным эффектам никотина или других компонентов дыма. Эта толерантность может распространяться и на другие причины ПОТР. [13,19]

К основным хирургическим вмешательствам с высоким риском ПОТР относятся лапароскопические операции в гинекологии и абдоминальной хирургии (например, холецистэктомия). [4,12,19] Создание пневмоперитонеума и положение Тренделенбурга при лапароскопии увеличивают внутрибрюшное давление и вызывают гипоперфузию ЖКТ, тем самым провоцируя ПОТР. [16] В педиатрии особенно эметогенны адено-, тонзиллэктомия и хирургическая коррекции косоглазия. [4,12] С более высокой частотой ПОТР в нейрохирургии были связаны микроваскулярная декомпрессия и краниотомия с ретросигмовидным доступом при удалении вестибулярных шванном. Эта связь объясняется близостью места операции к РЦ в задней черепной ямке (ЗЧЯ), вестибулярному и блуждающему нервам и возможностью их непосредственной стимуляции. [20] Операции на верхних дыхательных путях, пищеводе и желудке также могут провоцировать рвоту и тошноту, поскольку чреваты попаданием крови в ЖКТ. [16]

Эметогенный эффект ингаляционных анестетиков проявляется в дозозависимой манере и особенно выражен в первые 2–6 часов после операции. [4] Частота ПОТР увеличивается с 2,8% при операции продолжительностью менее 30 минут – до 27,7% при ингаляционной анестезии длительностью более 3 часов. [16,21] Несмотря на разный фармакокинетический профиль, современные летучие анестетики (изофлуран, энфлуран, севофлуран, десфлуран) имеют сравнимый эметогенный потенциал. [22] Однако, некоторые исследования демонстрируют более высокую частоту развития ранней ПОТР при применении десфлурана в сравнении с севофлураном. Из-за низкого коэффициента распределения кровь/газ длительность действия десфлурана меньше, и восстановление уровня сознания и когнитивных функций происходит быстрее. Также десфлуран сильнее раздражает дыхательные пути. Таким образом, благодаря быстрому выходу из наркоза в сочетании с повышенным раздражением дыхательных путей пациент начинает ощущать дискомфорт перед ПОТР раньше и сильнее. [21] Ксенон, который считается идеальным анестетиком, обладает большей эметогенностью в сравнении с другими ингаляционными агентами и пропофолом и повышает риск ПОТР на 72%. [23] Тошнота и рвота после применения закиси азота (N₂O) тоже не редкость. Однако ПОТР, вызванная N₂O, больше связана с продолжительностью анестезии, и процедуры длительностью менее 1 часа практически лишены этого риска. [24]

Исследования на животных и клинические исследования опиоидных анальгетиков в послеоперационном периоде показали, что экзогенные опиоиды определенно являются пусковым механизмом тошноты и рвоты. [7] Опиоидные анальгетики стимулируют µ-рецепторы ХТЗ и холинергические рецепторы вестибулярной системы, замедляют моторику ЖКТ и эвакуацию желудочного содержимого. Это может вызвать вздутие, запор, спазмы и послеоперационную кишечную непроходимость, которая провоцирует ПОТР. [7,12,16]

Оценка риска ПОТР

Методы оценки риска ПОТР для взрослых и детей описаны рядом авторов (Apfel et al., Van den Bosch et al. [25], Koivuranta et al. [26] и Eberhart et al.). Шкалы риска для прогнозирования ПОТР с чувствительностью и специфичностью от 65% до 70% показали свою эффективность и должны использоваться для модификации лечения и профилактики тошноты и рвоты. Для взрослых пациентов наиболее популярной и проверенной является упрощенная шкала Apfel на основе четырех факторов: 1) женский пол; 2) некурящий статус; 3) укачивание/ПОТР в анамнезе и 4) применение опиоидов в послеоперационном периоде. [27] Частота ПОТР при наличии 0, 1, 2, 3 и 4 факторов риска составляет примерно 10%, 20%, 40%, 60% и 80% соответственно. Группа экспертов классифицирует пациентов с 0–1, 2 или ≥3 факторами риска на категории «низкий», «средний» и «высокий» риски соответственно. [4] В педиатрии Eberhart et al. предложили аналогичную шкалу, где учитывают: 1) длительность операции ≥30 минут; 2) возраст ≥3 лет; 3) операции по коррекции косоглазия и 4) наличие послеоперационной рвоты (ПОР)/ПОТР у ребенка или его ближайших родственников (родители, братья и сестры) в анамнезе. Частота ПОР при наличии 0, 1, 2, 3 и 4 факторов риска составляет 9%, 10%, 30%, 55% и 70% соответственно. [28]

Стратегии снижения риска ПОТР

Снижение базового риска ПОТР

Для снижения базового риска ПОТР (неспецифическая профилактика) рекомендуют несколько стратегий: 1) минимизацию периоперационного применения опиоидных анальгетиков и использование методов мультимодальной анальгезии (ММА); 2) отказ от общей анестезии в пользу регионарной; 3) использование пропофола в качестве основного анестетика; 4) отказ от ингаляционных анестетиков; 5) отказ от закиси азота при ожидаемой продолжительности операции более 1 часа; 6) использование сугаммадекса вместо неостигмина для реверсии нейромышечного блока (НМБ) и 7) адекватная гидратация пациента. [4]

Мультимодальная анальгезия и ПОТР

Уменьшение боли коррелирует со снижением частоты ПОТР. В основе ММА стоит применение комбинаций неопиоидных анальгетиков: нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и парацетамола. Дополнительно в качестве адъювантов используют кетамин, лидокаин, габапентиноиды, а также регионарные методы обезболивания. Результат такого подхода – снижение потребления опиоидов, следовательно, частоты развития и выраженности их побочных эффектов, включая тошноту и рвоту. [29]

Внутривенное введение (в/в) парацетамола значительно снижает частоту послеоперационной тошноты, однако эффект проявляется при его профилактическом применении, то есть до развития боли. [4,30,31] Добавление в/в парацетамола к продленной эпидуральной анальгезии снижает общую дозу опиоидов и частоту ПОТР после гастрэктомии. Пероральный прием препарата также уменьшает потребность в опиоидных анальгетиках, но его влияние на ПОТР при таком пути введения изучено недостаточно. [4]

Назначение НПВС, ингибиторов циклооксигеназы 2 типа (ЦОГ-2) и кетамина в субанестетических дозах оказывает морфин-сберегающее действие в послеоперационном периоде и уменьшает частоту тошноты и рвоты. [4,29]

Системное введение α₂ агонистов (клонидин или дексмедетомидин) уменьшает послеоперационное потребление опиоидов и частоту ПОТР. [4] В/в инфузия лидокаина в комбинации с дексмедетомидином значительно снижает развитие как ранней, так и поздней ПОТР у пациентов после лапароскопической гистерэктомии. [32] В/в инфузия дексмедетомидина до индукции анестезии и во время вмешательства снижала частоту послеоперационной тошноты в палате пробуждения у пациентов, перенесших лапаротомическую гистер- или миомэктомию. [33] При лапароскопической холецистэктомии однократное введение дексмедетомидина в дозе 1 мкг/кг до кожного разреза снижало частоту ПОТР также как и 8 мг дексаметазона. [34] Схожие преимущества дексмедетомидин продемонстрировал при добавлении его к контролируемой пациентом в/в анальгезии на основе суфентанила-ондансетрона после торакотомии. [4] Однако, дексмедетомидин значительно увеличивает длительность седации и время пребывания пациента в палате посленаркозного наблюдения, что может ограничивать его применение. [34-36]

Нейроаксиальная и регионарная анестезия и ПОТР

Известно, что использование в послеоперационном периоде эпидуральной анальгезии самостоятельно или в сочетании с общей анестезией значительно снижает риск ПОТР при различных хирургических вмешательствах. [4] После лапаротомических операций по поводу колоректального рака эпидуральная анальгезия на уровне грудных позвонков продемонстрировала лучший контроль болевого синдрома и меньшую частоту ПОТР в сравнении с в/в анальгезией морфином, контролируемой пациентом. [37] При гинекологических операциях эпидуральная анестезия может снижать частоту ПОТР, но только при использовании более высоких концентраций местных анестетиков (например, лидокаин 10 мг/мл или его эквивалент). [38] В сравнении с общей анестезией нейроаксиальные методы приводили к сокращению послеоперационной потребности в опиоидах и частоты ПОТР в палате пробуждения среди пациентов, перенесших амбулаторное одностороннее тотальное эндопротезирование коленного или тазобедренного суставов. [39] Также лапароскопическая холецистэктомия в условиях спинальной или эпидуральной анестезии связана с меньшим числом эпизодов ПОТР в сравнении с операцией под общим наркозом. [40] В то же время эпидуральная блокада может сопровождаться рядом серьезных осложнений, включая тошноту и рвоту, а иногда даже уступать в безопасности и эффективности менее инвазивным методам регионарной анестезии (например, паравертебральная блокада, однократная инъекция местного анестетика в полость сустава при операциях на нижних конечностях, erector spinae plane [ESP] блок) и общей анестезии. [41-45]

К примеру, поперечный блок живота (англ. transversus abdominis plane block, TAP-block) снижает потребность в опиоидах и частоту ПОТР после абдоминальных операций. [46] Среди пациентов после лапароскопической колоректальной хирургии сочетание TAP-блока с инфильтрацией точек установки лапароскопических портов местным анестетиком значимо сокращало частоту послеоперационной тошноты, но не рвоты. [47] Однако, по результатам некоторых исследований TAP-блок увеличивает частоту ПОТР в данной группе больных в сравнении с эпидуральной анестезией. Полученные данные могут быть следствием более раннего начала парентерального и энтерального приема анальгетиков в группе TAP-блока. [48] Использование поперечного блока живота при лапароскопической холецистэктомии приводило к снижению развития тошноты в сравнении с группой перипортальной инфильтрационной анестезии. [49] А блокада передней зубчатой мышцы под контролем ультразвука (УЗ) при радикальной мастэктомии в сочетании с общей ингаляционной анестезией снижала частоту ПОТР в сравнении с комбинацией общего наркоза и грудной паравертебральной блокады. [50]

Влияние нейроаксиальных и регионарных методов анестезии/анальгезии на частоту и тяжесть ПОТР неоднозначно. В зависимости от исследуемой группы, вида хирургии, адъювантов к анестезии/анальгезии и методов анестезии/анальгезии результаты могут быть диаметрально противоположными и абсолютно непереносимыми на общую популяцию. Тем не менее высказываются предположения, что регионарная анестезия вытеснит эпидуральную/спинальную в будущем.

Тотальная внутривенная анестезия на основе пропофола (англ. propofol-based total intravenous anesthesia)

Применение пропофола для анестезии/седации связано со снижением частоты ПОТР в 3,5 раза у взрослых и в 5,7 раза у детей. Риск ПОТР при использовании тотальной внутривенной анестезии (ТВА) пропофолом сопоставим с ингаляционной анестезией в комбинации хотя бы с одним антиэметиком для профилактики (антагонист 5-HT₃ рецепторов и дроперидол). Но риск ПОТР снижается, когда к ТВА на основе пропофола добавляют другие профилактические агенты. Например, у пациентов, перенесших аутологичную реконструкцию груди свободным лоскутом с ТВА на основе пропофола, частота развития ПОТР была ниже, а удовлетворенность операцией выше, чем в группе ингаляционной анестезии севофлураном. [51] Даже субанестетические дозы пропофола в комбинации с антиэметиками значительно уменьшают риск тошноты и рвоты после хирургического вмешательства. [4,52]

Сугаммадекс

Сугаммадекс – селективный агент для реверсии нейромышечного блока (НМБ), вызванного недеполяризующим миорелаксантом рокуронием. Его потенциальные клинические преимущества включают быстрое и предсказуемое устранение блокады любой степени, высокую безопасность, снижение частоты остаточного НМБ и в итоге более эффективное использование ресурсов здравоохранения.

По данным Кокрановского обзора реверсия НМБ сугаммадексом значительно снижает частоту ПОТР в сравнении с неостигмином после различных хирургических вмешательств, но уровень доказательности низкий. [53] Тем не менее, растущее количество исследований сугаммадекса демонстрирует снижение частоты ПОТР после его применения в сравнении с другими агентами для реверсии. [54-57]

Непрерывная внутривенная инфузия лидокаина

Непрерывная в/в инфузия лидокаина в периоперационном периоде показала эффективность в качестве компонента ММА и снижала частоту ПОТР при ряде хирургических вмешательств, особенно при операциях на брюшной полости, как открытых, так и лапароскопических. [29,58] Недавний мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) данного метода анальгезии у пожилых продемонстрировал значимое снижение интенсивности послеоперационной боли, потребности в опиоидах и длительности пребывания в стационаре, а также частоты послеоперационной тошноты, но не рвоты. [59] Однако количество и качество существующих исследований не позволяет однозначно рекомендовать этот метод для снижения риска ПОТР. [4,58]

Специфическая профилактика ПОТР

Многокомпонентная профилактика ПОТР необходима всем пациентам вне зависимости от риска его развития. Применение антиэметиков – основной способ снижения частоты и тяжести ПОТР. Поскольку ни одна монотерапия не является полностью эффективной в управлении ПОТР (снижение риска на 25%), в настоящее время рекомендованы комбинации лекарственных средств (ЛС), действующих на разные рецепторы. Для пациентов из групп низкого и среднего риска рекомендовано сочетание двух антиэметических препаратов разных классов, а для группы высокого риска – трёх или четырёх. [4]

Абсолютная польза антиэметика зависит от степени базового риска, причем у пациентов с высоким риском она больше, чем у пациентов с низким. Так, при исходном риске ПОТР – 80% (например, некурящая женщина с укачиванием в анамнезе нуждается в послеоперационном приеме опиоидов), ондансетрон снизит риск ПОТР приблизительно на 20%, а у пациента с базовым риском 10% (например, курящий мужчина без укачивания в анамнезе и необходимости в опиоидах после операции) всего лишь на 2,5%. [1]

Антагонисты 5-HT₃ рецепторов

Антагонисты серотониновых 5-HT₃ рецепторов – первая группа ЛС, разработанная исключительно для предотвращения и/или лечения тошноты и рвоты без развития седативного эффекта. К препаратам 1-го поколения относятся ондансетрон, гранисетрон, доласетрон и трописетрон. К препаратам второго – рамосетрон и палоносетрон.

Антагонисты 5-HT₃ рецепторов 1-го поколения

Ондансетрон – первый появившийся на рынке антагонист серотонина, считается «золотым стандартом» в управлении ПОТР. Он является производным карбазола и структурно похож на серотонин и метоклопрамид. Эффективность препарата в отношении тошноты и рвоты сопоставима. Ондансетрон обладает сродством не только к 5-HT₃, но и к 5-HT_1B, 5-HT_1C, альфа-1 адренергическим и опиоидным рецепторам, что делает его менее селективным в сравнении с другими представителями того же класса. Эффективность ондансетрона в отношении профилактики и лечения ПОТР при пероральном (8 мг) и внутривенном (4 мг) применении сопоставима.

Побочные эффекты препарата минимальны, к наиболее частым относятся головная боль, повышение печеночных ферментов, запоры и диарея. После введения ондансетрона также возможны удлинение интервала QT, развитие ишемии миокарда и экстрапирамидные нарушения. Удлинение интервала QT дозозависимо, поэтому однократная в/в доза не должна превышать 16 мг. Для предотвращения ПОТР в течение первых 24 часов рекомендовано введение 4 мг ондансетрона в/в в конце операции. [1,4,7,60] Однако в инструкциях от производителей прописано использование препарата на этапе вводного наркоза. [61] С одной стороны, ондансетрон имеет относительно короткий период полувыведения (3-6 часов), что может снижать его эффективность при операциях продолжительностью более 3 часов, с другой – его введение на этапе индукции анестезии или до нее позволяет оценить развитие побочных эффектов (реакция в месте введения, головокружение, изменения гемодинамики и электрокардиограммы). [62] В сравнении с плацебо ондансетрон более эффективен, чем доласетрон и дроперидол, но уступает фосапрепитанту, апрепитанту, рамосетрону, гранисетрону, дексаметазону и трописетрону. [63] В то же время препарат снижает частоту ПОТР эффективнее, чем метоклопрамид в дозе 10 мг и дексмедетомидин. [4]

Гранисетрон – более селективный антагонист 5-HT₃ рецепторов с периодом полувыведения 5–8 часов и эффективностью, сравнимой с другими представителями 1-го поколения. [4,7] Однако у пациентов, перенесших хирургическое вмешательство на среднем ухе под общей ингаляционной анестезией, в сравнении с 8 мг ондансетрона, 1 мг гранисетрона в/в до индукции достоверно снижал потребность в неотложном введение антиэметиков и частоту ПОТР в течение первых 24 часов после операции. [62] Также гранисетрон в дозе 2,5 мг демонстрировал более высокую эффективность, чем 8 мг ондансетрона, у женщин после открытых гинекологических операций. [64] В лапароскопической абдоминальной хирургии препарат показал сравнимое с палоносетроном влияние на частоту ПОТР в раннем послеоперационном периоде (24 часа), но не в позднем (24–48 часов). [65] Для профилактики ПОТР рекомендованная доза составляет 0,35–3 мг (5–20 мкг/кг) в/в и вводится до индукции анестезии или в конце операции. [4]

Доласетрон – еще один высокоселективный серотониновый антагонист с небольшой аффинностью к дофаминергическим рецепторам. Доласетрон под действием карбонилредуктазы превращается в активную форму – гидродоласетрон. Профилактическое использование в дозе 12,5 мг в/в за 15 минут до конца операции сопоставимо по эффекту с 4 мг ондансетрона. Но из-за повышенного риска удлинения интервала QT инъекционная форма доласетрона противопоказана взрослым и детям для профилактики тошноты и рвоты при химиотерапии. Риск нарушений ритма при пероральном приёме ниже, но всё ещё существует. Например, в Канаде в связи с опасностью развития серьезных побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы (ССС) обе формы препарата сняты с производства. [1,4,66]

Трописетрон – конкурентный селективный антагонист 5-HT₃ рецепторов. Основным показанием для его применения являются тошнота и рвота на фоне химиотерапии. Помимо антагонизма в отношении рецепторов 5-HT₃ также проявляет свойства агониста альфа-7-никотиновых рецепторов. Период полувыведения составляет 6 часов. Препарат не одобрен в США, но активно используется в странах Европы и Азии. В проводимых исследованиях дозы варьируют от 2 до 10 мг, а введение возможно как до начала операции, так и в конце. В сравнении с ондансетроном – трописетрон в большей степени снижает частоту развития послеоперационной рвоты и реже вызывает головокружение. [67] В то время как одни исследователи демонстрируют клиническую пользу при введении высоких доз трописетрона, другие отмечают развитие эффекта «потолка» (англ. ceiling effect), характерного и для прочих серотониновых антагонистов. [1,4,7]

Антагонисты 5-HT₃ рецепторов 2-го поколения

Рамосетрон одобрен в Японии и в некоторых странах Южной Азии для профилактики и лечения тошноты и рвоты после химиотерапии. Также препарат конкурентно блокирует сокращения толстой кишки, вызванные серотонином, что позволяет использовать его в лечении синдрома раздраженного кишечника с преобладанием диареи. Для предотвращения ПОТР наиболее эффективно 0,3 мг вещества в/в. Побочные эффекты включают головокружение, мышечную боль, седацию, запоры и диарею. Рамосетрон лучше, чем ондансетрон, снижает риск поздней тошноты и рвоты (6–12, 6–24 часа после вмешательства), а также тошноты на следующий день после операции (24–48 часов после вмешательства). [1,4,7,68]

Палоносетрон – высокоселективный серотониновый антагонист с длительным периодом полувыведения (около 40 часов). Сродство палоносетрона к 5-HT₃ рецепторам в 2500 раз выше, чем у серотонина, и в 100 раз – чем у других антиэметиков этого класса. В то время как другие антагонисты 5-HT₃ рецепторов блокируют только место связывания агониста, палоносетрон дополнительно взаимодействует с аллостерическим сайтом, увеличивая аффинность антагониста. Образованные комплексы относительно быстро погружаются внутрь клетки (интернализация) и практически не диссоциируют, а значит реже подвергаются экзоцитозу и реактивации. В результате плотность рецепторов на поверхности клетки снижается, что приводит к длительному подавлению их функции. Также, в основе высокой эффективности палоносетрона лежит его способность ингибировать взаимодействия между сигнальными путями 5-НТ₃ и NK₁ рецепторов.

Препарат в шесть раз угнетает вызванное серотонином усиление активности субстанции Р in vitro. По данным нескольких мета-анализов палоносетрон в дозе 0,075 мг более эффективен в предотвращении ПОТР, чем плацебо, ондансетрон (4 мг и 8 мг), гранисетрон (1 мг), дексаметазон (5 мг и 8 мг), доласетрон (12,5 мг), трописетрон (2 мг) и рамосетрон (0,3 мг). Рекомендуемое время введения – на этапе индукции анестезии. Эффективность палоносетрона сопоставима с апрепитантом (40 мг per os). Профилактическое добавление препарата во время операции под общей анестезией севофлураном/N₂O снижало частоту развития ПОТР в той же степени, что и ТВА на основе пропофола. А сочетание палоносетрона с ТВА на основе пропофола уменьшало частоту ПОТР значительнее, чем использование этого метода анестезии в одиночку. [4] Кроме того, палоносетрон (0,075 мг) эффективнее комбинации ондансетрона (4 мг) и дексаметазона (8 мг) в предотвращении ПОТР среди пациентов, перенесших лапароскопическое гинекологическое вмешательство под общей ингаляционной анестезией. [69] Длительный противорвотный эффект препарата позволяет использовать его не только для профилактики тошноты и рвоты после операции, но и после выписки пациента. А отсутствие значительного удлинения интервала QTc (интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений) обеспечивает лучший профиль безопасности по сравнению с антагонистами рецепторов 5-HT₃ первого поколения.

Антагонисты NK₁ рецепторов

Антагонисты NK₁ рецепторов (апрепитант, фосапрепитант, касопитант и другие) представляют собой относительно новый класс длительно действующих препаратов, особенно эффективных в предотвращении рвоты после операции, а также после выписки пациента. [1] По данным крупного мета-анализа на основе 585 РКИ (97,516 пациентов) антагонисты NK₁ рецепторов оказались самой эффективной группой антиэметиков как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами. [63] В настоящее время только пероральный апрепитант одобрен для профилактики ПОТР. [1] Максимальная плазменная концентрация препарата достигается через 3 часа после приема, а период полувыведения составляет 40 часов. Эффективность 40 мг апрепитанта сравнима с 0,075 мг палоносетрона в/в. Пероральный апрепитант (40 и 80 мг) и его парентеральная форма – фосапрепитант (150 мг), эффективнее ондансетрона. [4] Комбинация апрепитанта с ондансетроном, дексаметазоном и рамосетроном эффективнее, чем каждый из препаратов отдельно. [70] Наиболее частыми побочными эффектами являются головная боль, гипотензия, брадикардия, запор, зуд, лихорадка и головокружение. Значительного удлинения интервала QTc на фоне приема препарата отмечено не было. В дозозависимой манере апрепитант подавляет функцию печеночного изофермента CYP3A4, за счет чего может увеличивать плазменную концентрацию некоторых ЛС. Также препарат индуцирует изофермент CYP2C9 — катализатор метаболизма варфарина, поэтому совместное применение двух ЛС может вызвать клинически значимое укорочение протромбинового времени и требует тщательного мониторинга международного нормализованного отношения (МНО) в течение двух недель после приема апрепитанта. Фосапрепитант демонстрирует сходный с апрепитантом профиль безопасности, но есть сообщения о побочных реакциях в месте введения (боль во время инфузии, покраснение и отек). [71]

Глюкокортикостероиды

Дексаметазон – синтетический глюкокортикостероид (ГКС) с противовоспалительным и иммуносупрессивным эффектами. Обладает в 20–30 раз большей аффинностью к глюкокортикоидным рецепторам в сравнении с эндогенным кортизолом, что делает его мощным препаратом для лечения ПОТР, а также тошноты и рвоты после химиотерапии. Несмотря на то, что дексаметазон — один из самых часто используемых антиэметиков, механизм его действия остается неясным. Исследования на животных говорят о том, что препарат воздействует на богатые глюкокортикостероидными рецепторами зоны ядра одиночного пути, но не на area postrema. [72] Предполагается, что противорвотное действие стероидов обусловлено их способностью уменьшать воспаление и отек. Дексаметазон снижает высвобождение арахидоновой кислоты и, следовательно, синтез медиаторов воспаления, сенсибилизирующих нервы. [6] Работы по оценке зависимости «доза-ответ» предполагают, что минимальная эффективная доза дексаметазона для профилактики ПОТР – 5 мг. [73-75] Из-за отсроченного начала действия (примерно 2 часа) препарат следует вводить до или во время индукции анестезии, а не в конце операции. [1,4] Эффективность дексаметазона в предотвращении ПОТР сопоставима со всеми антагонистами 5-HT₃ рецепторов кроме палоносетрона. В то же время существуют данные о том, что препарат не уменьшает частоту ПОТР (или снижает незначительно) у пациентов после хирургического лечения перелома костей лица, лапароскопии при подозрении на аппендицит и микроваскулярной декомпрессии по поводу невралгии тройничного нерва. [76] Дексаметазон снижает потребность в анальгетиках в послеоперационном периоде, утомляемость и продолжительность пребывания в стационаре, а также улучшает респираторные параметры и скорость восстановления пациентов после операции. [4] Вопрос безопасности дексаметазона поднимается во многих исследованиях. Вероятно, однократное введение препарата дает минимум побочных эффектов. В рандомизированном многоцентровом международном исследовании, включающем 8725 пациентов (как с сахарным диабетом [СД], так и без него), перенесших некардиохирургическое вмешательство под общей анестезией, частота развития раневой инфекции в течение 30 дней после операции была сопоставима между группой дексаметазона и группой плацебо. [77] Кроме того, существует предположение, что дексаметазон снижает частоту инфекционных осложнений среди пациентов с панкреатодуоденальной резекцией. [78] В дозах, используемых для профилактики ПОТР (до 8 мг в/в), дексаметазон может вызвать умеренное повышение уровня глюкозы крови (ГК) сверх типичного подъема в ответ на хирургическое вмешательство. При этом увеличение уровня ГК после введения дексаметазона более значимо у пациентов без СД, в то время как у диабетиков выраженность этого подъема зависит от степени контроля заболевания. [1] Также, высказывались опасения по поводу способности дексаметазона препятствовать апоптозу раковых клеток, поскольку подавление иммунитета увеличивает риск рецидива опухоли. Однако клинические данные за эту теорию противоречивы и ограничены по объему. [79]

В профилактике ПОТР эффективны и другие кортикостероиды, например, метилпреднизолон. [4] Комбинация 40 мг метилпреднизолона в/в с 4 мг ондансетрона в/в превосходит рамосетрон (0,3 мг в/в) в предотвращении ПОТР после операций на среднем ухе. [80] А сочетание «метилпреднизолон 40 мг в/в + гранисетрон 5 мг в/в» у пациентов после микроваскулярной декомпрессии по поводу гемифациального спазма эффективнее, чем монотерапия гранисетроном. [81]

Антагонисты дофаминовых рецепторов

Амисульприд – производное бензамида из группы атипичных нейролептиков в пероральной форме используется для лечения острых и хронических шизофренических расстройств с позитивной и/или негативной симптоматикой. Является высокоселективным антагонистом дофаминовых D₂/D₃ рецепторов и не проявляет значимого сродства к другим рецепторам, за исключением серотониновых 5-HT_2B и 5-HT_7А. Рекомендованная доза для перорального приема – 50–1200 мг в день. Внутривенная форма препарата одобрена для профилактики и лечения ПОТР. Оптимальная и безопасная профилактическая доза амисульприда как в монотерапии, так и в комбинации с другими антиэметиками – 5 мг в/в в течение 1–2 минут во время индукции анестезии. Для лечения уже развившейся ПОТР безопасная и эффективная доза составляет 10 мг в/в. Применение амисульприда связано с умеренным увеличением уровня пролактина, не превышающим верхнюю границу нормы для небеременных женщин. Исследования показали, что противорвотная доза амисульприда не вызывает седацию, экстрапирамидные нарушения или клинически значимое удлинение интервала QTc. [4,82-86]

Дроперидол в дозе 0,625–1,25 мг эффективен в профилактике ПОТР. Из-за относительно короткого периода полувыведения (3 часа) введение препарата рекомендовано в конце операции. В низких дозах дроперидол проявляет свойства антагониста альфа-адренергических рецепторов и вызывает выраженную седацию. В 2001 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (англ. Food and Drug Administration, FDA, USFDA) наложило ограничения на использование дроперидола в связи с риском внезапной сердечной смерти при применении в дозах выше 25 мг («black box warning»). Это привело к десятикратному сокращению оборота препарата в стране. Согласно новой инструкции, дроперидол противопоказан пациентам с известным или предполагаемым удлинением интервала QT. Отсутствие удлинения интервала QT необходимо подтвердить с помощью записи электрокардиограммы (ЭКГ) до введения препарата, а также продолжить мониторинг ЭКГ в течение 2–3 часов после. В то же время ряд исследований показал, что антиэметические дозы дроперидола безопасны, связаны лишь с транзиторным удлинением интервала QTc, сравнимым с таковым при применении ондансетрона, и не вызывают изменения трансмуральной дисперсии реполяризации миокарда. Удлинение интервала QT, вызванное комбинацией дроперидола и ондансетрона, не отличается от вызванного каждым препаратом по отдельности. Крупное ретроспективное исследование 20122 хирургических пациентов, получивших 0,625 мг дроперидола для профилактики ПОТР, также не обнаружило увеличения риска развития желудочковой тахикардии по типу «пируэт» в данной группе больных. [4,72] Кроме того, последнее десятилетие в США отмечено опиоидной эпидемией, что привело к необходимости внедрения методов ММА в отделениях неотложной помощи, поиску новых и пересмотру старых терапевтических возможностей, включая дроперидол. По данным исследований, проведенных в условиях отделений скорой помощи, дроперидол в дозе от 2,5 до 10 мг в/в или внутримышечно (в/м) эффективен и безопасен для лечения острой ажитации, мигрени и боли, при этом дозировки значительно превышают антиэметические. [87-89] Тем не менее, встречаются пациенты с клинически значимой предрасположенностью к удлинению интервала QT. Например, 0,5-2% населения имеют полиморфизм в гене, кодирующем эфир-насыщенные связанные калиевые каналы (англ. ether-à-go-go related gene, hERG). Эти каналы играют ключевую роль в регуляции сердечной возбудимости и поддержании нормального сердечного ритма. Мутации в hERG – причина трети всех случаев врожденного синдрома удлиненного интервала QT. Вероятно, такие пациенты находятся в группе высокого риска развития жизнеугрожающих нарушений ритма при использовании дроперидола. Таким образом, нельзя исключить возможность того, что добавление дроперидола к другим вмешательствам, удлиняющим интервал QT (включая общую анестезию), может вызвать клинически значимые нарушения ритма. [72,90]

Низкие дозы галоперидола 0,5–2 мг используются для профилактики ПОТР, они обладают той же эффективностью и теми же побочными эффектами, что и антагонисты 5-HT₃ рецепторов. [4] При в/в применении период полувыведения составляет 10–20 часов. Галоперидол метаболизируется печенью, где 23% препарата под действием карбонил редуктазы превращаются в активный метаболит с высокой аффинностью к сигма-опиоидным и D₂/D₃ рецепторам. Однако фармакокинетика препарата значительно варьирует от человека к человеку. Плазменная концентрация галоперидола коррелирует с эффективностью и частотой побочных эффектов. Хотя основным изоферментом, ответственным за его метаболизм, является CYP3A4, а CYP2D6 играет незначительную роль, несколько исследований показали, что определенные генотипы изофермента CYP2D6 связаны с медленным метаболизмом, более высокой плазменной концентрацией и более низким клиренсом галоперидола. В частности, люди с 0, 1, 2 и более 2 активными аллелями CYP2D6 считаются медленными, промежуточными, быстрыми (самые распространенные) и ультрабыстрыми метаболизаторами соответственно. Таким образом, медленные метаболизаторы подвержены более высокому риску развития побочных эффектов, чем промежуточные и быстрые. [72] Интересно, что существуют данные о гендерно-специфичных эффектах галоперидола в профилактике ПОТР. По результатам крупного ретроспективного исследования, включившего 2617 хирургических пациентов, галоперидол в дозе 0,5 мг в/в после индукции анестезии снижал риск ПОТР у мужчин, но не у женщин. Получить объективные результаты из обсервационных исследований трудно из-за их склонности к систематическим ошибкам, но подтверждение гендерно-специфичных различий в эффективности препарата при профилактике ПОТР может оказать значительное влияние на его применение. [91] Профиль безопасности галоперидола в дозе 1 мг после индукции анестезии не отличается от такового у дроперидола в дозе 0,625 мг (без экстрапирамидных нарушений при применении обоих ЛС в указанных дозах). Время введения препарата (во время индукции анестезии или за 30 минут до окончания операции) не влияет на риск ПОТР в течение 24 часов после вмешательства. При лечении уже развившейся ПОТР в палате пробуждения галоперидол в дозе 1 мг не уступал 4 мг ондансетрона по доле пациентов без ПОТР через 4 и 24 часа после введения, но усиливал выраженность седации. [4]

Метоклопрамид – один из самых часто используемых антиэметиков для лечения уже развившейся ПОТР. [76] Препарат оказывает противорвотный эффект за счет блокады как центральных D₂ рецепторов в ХТЗ и РЦ, так и периферических в ЖКТ. В связи с коротким периодом полувыведения (5–6 часов) максимальный эффект метоклопрамида достигается при использовании в конце операции. Эффективная доза препарата для профилактики ПОТР не определена. [72] Опубликованный в 1999 году мета-анализ РКИ по исследованию эффективности метоклопрамида в профилактике ПОТР продемонстрировал отсутствие значимого противорвотного эффекта препарата в дозе 10 мг в/в в сравнении с плацебо как в отношении ранней (в течение 6 часов после операции), так и поздней ПОТР (48 часов после операции). [92] Однако, он включал исследования Fujii et al., которые оказались сфабрикованы. [93] Более поздний мета-анализ без этих работ показал эффективность 10 мг метоклопрамида в/в в профилактике ПОТР у пациентов, перенесших оперативное вмешательство под общей анестезией. [94] Кроме того, по результатам крупного проспективного обсервационного исследования метоклопрамид в дозе 10 мг в/в в виде монотерапии снижал частоту ПОТР у пациентов низкого риска, а в комбинации с дексаметазоном и/или ондансетроном – у пациентов группы среднего и высокого риска. [95] Данные об эффективности метоклопрамида в сочетании с другими антиэметиками противоречивы. Ряд авторов демонстрирует большую эффективность комбинаций 10 мг метоклопрамида с дексаметазоном или ондансетроном в сравнении с монотерапией одним из данных препаратов или плацебо в профилактике ПОТР. [96,97] В то же время в крупном исследовании 3140 пациентов, получивших 8 мг дексаметазона в сочетании с 10, 25 и 50 мг метоклопрамида, только дозы 25 и 50 мг значительно снижали частоту ПОТР. [98] Как и другие антагонисты D₂ рецепторов, препарат вызывает серьезные побочные эффекты со стороны ССС и экстрапирамидные нарушения. Но при дозе препарата 25–50 мг частота встречаемости экстрапирамидных симптомов составляет менее 1%. [72] В итоге метоклопрамид может быть полезен в тех медицинских учреждениях, где другие антагонисты дофаминовых рецепторов не доступны.

Перфеназин - атипичный антипсихотик и антагонист дофаминовых рецепторов. Механизм действия перфеназина включает в себя блокаду постсинаптических мезолибических дофаминергических рецепторов в головном мозге, блокаду альфа-адренергического эффекта и угнетение высвобождения гипоталамических и гипофизарных гормонов. Препарат используется в терапии психотических расстройств и тяжелой тошноты и рвоты у взрослых. Дозировка при сильной тошноте и рвоте составляет 8-16 мг в день в несколько приемов; однако использовались дозы до 24 мг (максимум). Подтверждений пока мало, но есть предположения, что перфеназин эффективен в профилактике ПОТР без увеличения частоты сонливости и седации. Рекомендованная доза - 5 мг в/в. [4] При этом следует соблюдать осторожность в отношении гериатрической популяции, поскольку FDA выпустило предупреждение о повышении смертности пожилых пациентов с психозом, связанным с деменцией, при применении перфеназина. [7]

Антагонисты D₂ рецепторов (ализаприд, перфеназин и прохлорперазин) могут быть так же эффективны, как и другие известные антиэметики. Однако применяют их редко, а профиль побочных эффектов изучен недостаточно по сравнению с популярными противорвотными препаратами. [72]

Перфеназин можно считать экономически эффективной альтернативой пероральному апрепитанту для профилактики ПОТР у пациентов, перенесших колоректальное хирургическое вмешательство в рамках протокола ускоренного восстановления после операции. [99]

Антигистаминные препараты

Антагонисты H₁ рецепторов могут использоваться в терапии укачивания, ПОТР и опиоид-индуцированной тошноты и рвоты. Для препаратов 1-го поколения характерен выраженный седативный эффект, опосредованный центральным антихолинергическим действием, но именно они обладают противорвотными свойствами. [1,7,72] Оптимальные дозы, время введения и профиль безопасности при использовании данных ЛС в терапии ПОТР остаются не определенными.

Дименгидринат и дифенгидрамин в дозе 1 мг/кг в/в у взрослых и 0,5 мг/кг в/в у детей (максимальная разовая доза 25 мг) обладают антиэметической эффективностью, сопоставимой с таковой дексаметазона, дроперидола и антагонистов 5-НТ₃ рецепторов. [1]

Дифенгидрамин – антигистаминный препарат 1-го поколения, представляет собой производное этаноламина и действует на Н1 рецепторы в ядре одиночного пути и ацетилхолиновые рецепторы вестибулярного аппарата. Антиэметические свойства, предположительно, являются результатом подавления возбуждения вестибулярных ядер при движении, что делает препарат эффективным в лечении головокружения, укачивания и ПОТР у пациентов высокого риска (например, перенесших операцию на среднем ухе или с укачиванием в анамнезе). [7] Исследование, в котором изучали влияние двух доз дифенгидрамина (25 и 50 мг) на качество восстановления после амбулаторных лапароскопических гинекологических операций, продемонстрировало снижение риска ПОТР в сравнении с плацебо только при использовании препарата в дозе 50 мг. При этом качество восстановления между группами не различалось. [4] В комбинации с другими антиэметиками дифенгидрамин также демонстрирует клинически значимый антиэметический эффект. Исследование 200 женщин после тотальной абдоминальной гистерэктомии с использованием пациент-контролируемой анальгезии морфином в послеоперационном периоде показало, что комбинация «метоклопрамид + дифенгидрамин» при добавлении к морфину значительно лучше предотвращает тошноту и рвоту, чем каждый препарат отдельно. [7] Также профилактическое введение дифенгидрамина в дозе 0,4 мг/кг до индукции анестезии в комбинации с парацетамолом (1 г) и ондансетроном (4 мг) в конце операции снижает частоту ПОТР и необходимость в обезболивающих препаратах в течение первых 24 часов после лапароскопической продольной резекции желудка. [100]

Дименгидринат – теоклатная соль, состоящая из дифенгидрамина и 8-хлортеофиллина в соотношении 1:1. Именно дифенгидрамин определяет антиэметическую активность препарата. Точный механизм действия неизвестен, предположительно, препарат подавляет стимуляцию вестибулярной системы, а также ингибирует ацетилхолиновые рецепторы. К частым побочным эффектам относятся седация, сухость во рту, головокружение и задержка мочеиспускания. Мета-анализ 18 исследований, включавших более 3000 пациентов, показал, что дименгидринат эффективен в качестве профилактического противорвотного средства у пациентов с умеренным и высоким риском ПОТР с побочными эффектами, аналогичными группе плацебо. Результаты плацебо-контролируемого исследования, проведенного на пациентах женского пола с лапароскопической холецистэктомией, резекцией щитовидной железы или артропластикой коленного сустава, показали, что применение дименгидрината в дозе 62 мг в/в во время индукции анестезии с последующим введением трех дополнительных доз в течение 48 часов после вмешательства эффективно снижает частоту ПОТР и связано с незначительными побочными эффектами. Профилактический эффект 50 мг дименгидрината в/в сопоставим с таковым 4 мг ондансетрона у пациентов, перенесших плановую лапароскопическую холецистэктомию. С другой стороны, исследование, сравнивающее дименгидринат в дозе 0,3 мг/кг с метоклопрамидом в дозе 0,3 мг/кг показало, что оба препарата в отдельности не эффективны в предотвращении ПОТР. В то же время их комбинация – эффективнее плацебо. [1,4,7,72]

Прометазин – антагонист гистамина и производное фенотиазина с выраженной антидофаминергической и антихолинергической активностью. При в/в введении эффект развивается в течение 3–5 минут, при в/м – в течение 20 минут. Длительность действия составляет 4–6 часов, но может достигать 12 часов. Поскольку прометазин обладает кожно-нарывным свойством, предпочтительным путем введения является глубокая в/м инъекция. Непреднамеренное интраартериальное введение или экстравазация при в/в введении могут привести к ишемическому повреждению тканей. Поэтому при необходимости в/в введения препарата максимальная рекомендованная концентрация раствора – 25 мг/мл, а максимальная рекомендованная скорость инфузии – 25 мл/мин. [7] Количество данных, анализирующих эффективность прометазина в профилактике ПОТР, ограничено. При операциях на среднем ухе использование прометазина в дозе 25 мг в виде монотерапии или 12,5 мг в сочетании с 2 мг ондансетрона на этапе индукции анестезии снижало частоту ПОТР в течение 24 часов после вмешательства.

Применение комбинации прометазина (6,25 мг) с гранисетроном (0,1 мг) в конце операции с последующим пероральным приемом 12,5 мг прометазина с 3 мг гранисетрона каждые 12 часов в течение 3-х послеоперационных дней снижало риск ПОТР и тошноты и рвоты после выписки пациента эффективнее, чем прометазин в виде монотерапии. [4] Кроме того, сочетание низких доз прометазина (12,5 мг) с дексаметазоном (8 мг) у пациентов, перенесших миомэктомию под спинальной анестезией, снижало частоту ПОТР также, как 8 мг ондансетрона. [101] Препарат актуален и в терапии уже случившейся ПОТР, при этом доза 6,25 мг эффективнее, чем более высокие, и связана с меньшей выраженностью седации. [4] Например, результаты ретроспективного исследования, сравнивающего эффективность метоклопрамида и прометазина в лечении уже развившейся ПОТР у пациентов, получивших антиэметическую профилактику, показали превосходство прометазина. [102]

Антихолинергические препараты

Скополамин – неселективный антихолинергический препарат, используется для профилактики и лечения ПОТР и укачивания. Доступен в пероральной, парентеральной формах и в виде трансдермальной терапевтической системы (ТТС). При пероральном (0,3–0,6 мг) и парентеральном (0,2 мг) применении продолжительность действия составляет 5–6 часов. Повторное введение может вызвать непредсказуемые изменения концентрации препарата в плазме крови. При этом слишком высокая плазменная концентрация связана с тяжелыми нарушениями со стороны вегетативной и центральной нервной системы, а слишком низкая – с неадекватным антиэметическим эффектом. Для борьбы с этими недостатками разработана трансдермальная форма скополамина. ТТС представляет собой тонкий пластырь (0,2 мм) из четырех слоев: (1) наружная мембрана; (2) резервуар со смесью скополамина с минеральным маслом и полиизобутиленом; (3) ограничивающая скорость высвобождения ЛС мембрана с тонкими порами и (4) клейкая поверхность. Резервуар содержит 1,5 мг скополамина. Скорость высвобождения препарата – около 5 мкг/ч. Длительность действия – 72 часа. Дополнительно клейкий слой патча содержит болюсную дозу скополамина – 140 мкг, необходимую для более быстрого достижения терапевтической плазменной концентрации. Контролируемая скорость доставки ЛС снижает частоту развития побочных эффектов, самыми частыми из которых являются сухость во рту, нарушения зрения (особенно выраженные через 24–48 часов после операции) и головокружение. Препарат не рекомендован к использованию в педиатрии и должен применяться с осторожностью у пациентов старшего возраста (>65 лет) в связи с седативным эффектом и риском развития делирия. Традиционно ТТС наклеивают в заушной области вечером перед вмешательством или за 2–4 часа до него, поскольку действие ЛС развивается в течение 6–8 (2–4) часов. Однако дополнительное применение 0,3–0,6 мг скополамина перорально позволяет достичь терапевтической плазменной концентрации уже через 1 час. [1,4,7,72] Трансдермальный скополамин в монотерапии эффективен в профилактике ПОТР также, как ондансетрон (4 мг) и дроперидол (1,25 мг). [7,76] Мета-анализ 25 РКИ, включивший 3300 пациентов, обнаружил, что ТТС со скополамином снижает частоту ПОТР в течение первых 24 часов после вмешательства эффективнее плацебо. [1] В ретроспективном исследовании, где одной и конечных точек было влияние профилактического применения скополамина в форме ТТС на частоту ПОТР после тотальной артропластики коленного и тазобедренного суставов под спинальной или общей анестезией, обнаружили снижение частоты развития данного осложнения и количества эпизодов ПОТР в течение всей госпитализации за исключением дня операции. [103] В другой работе авторы описали уменьшение тяжести ПОТР и потребности в неотложных антиэметиках у пациентов, перенесших ретросигмовидную краниэктомию с микроваскулярной декомпрессией при использовании ТТС со скополамином, но не снижение частоты развития данного осложнения в сравнении с плацебо. [104] С другой стороны, ретроспективное когортное исследование, изучающее влияние профилактического применения ТТС со скополамином у пациентов, перенесших аспирацию полости матки под в/в седацией (фентанил и мидазолам), показало отсутствие снижения частоты ПОТР и длительности пребывания в стационаре при внедрении данного метода профилактики. [105] Кроме того, в литературе поднимается вопрос безопасности скополамина в связи с риском развития антихолинергических побочных эффектов. Ряд авторов предлагает ограничить его применение группой молодых непедиатрических пациентов (18–64 года), нуждающихся в плановом оперативном вмешательстве, или вовсе заменить на более новые и безопасные классы антиэметиков. [58,106]

Другие антиэметики

Бензодиазепины

Мидазолам — бензодиазепин короткого действия обладает антиэметическими свойствами. Механизм противорвотного действия препарата может быть обусловлен снижением поступления дофамина в ХТЗ и уменьшением обратного захвата аденозина, что также ведет к аденозин-опосредованному подавлению синтеза, высвобождения и постсинаптического действия дофамина в ХТЗ. Кроме того, за счет связывания с γ-аминомасляным бензодиазепиновым комплексом мидазолам может снижать активность дофаминергических нейронов и высвобождение 5-гидрокситриптамина. Противорвотный эффект 2 мг мидазолама, введенных в/в за 30 минут до конца операции, сопоставим с таковым у 4 мг ондансетрона и комбинации «ондансетрон 4 мг в/в + дексаметазон 8 мг в/в». [4,7,107] Сочетание мидазолама с другими антиэметиками усиливает их противорвотное действие: «мидазолам + ондансетрон» > ондансетрон; «мидазолам + дексаметазон» > дексаметазон; «мидазолам + палоносетрон» > палоносетрон. При операциях с высоким риском развития ПОТР комбинированная профилактика как с низкими (<0,05 мг/кг), так и высокими дозами (≥0,075 мг/кг) препарата снижает частоту ПОТР в течение 24 часов после вмешательства. [108,109] При этом время введения (до индукции анестезии или в конце операции) не влияет на эффективность. Тем не менее рутинное использование мидазолама для профилактики ПОТР не рекомендовано в связи с риском продленной седации и связанных с ней осложнений. [4]

Габапентиноиды

Габапентин и прегабалин – структурные аналоги γ-аминомасляной кислоты (ГАМК). Обладают противосудорожным и анальгетическим эффектами, используются в терапии эпилепсии и нейропатической боли. При пероральном приёме оба препарата обладают высокой биодоступностью, незначительно метаболизируются в организме человека и в неизменном виде выводятся почками. Ряд исследований демонстрирует эффективность габапентина и прегабалина при ПОТР в различных клинических условиях. К недостаткам аналогов ГАМК относятся продленная седация, нарушения зрения, головокружение и головная боль, а также угнетение дыхания. [4]

У пациентов, перенесших лапароскопическую холецистэктомию [4], плановую краниотомию с субтемпоральным или субокципитальным доступом [110] и пластику задней стенки уретры [111], премедикация габапентином в дозе 300–600 мг за 1–2 часа до индукции анестезии значительно снижала частоту ПОТР, а также потребность в неотложных антиэметиках в сравнении с плацебо. В челюстно-лицевой хирургии габапентин в дозе 300 мг за 1 час до индукции анестезии оказывал противорвотный эффект, сопоставимый с таковым 8 мг ондансетрона. [112] В мета-анализе, включающем 4 РКИ и 227 пациентов, премедикация габапентином (300-800 мг за 1-2 часа до индукции анестезии) предотвращала или снижала частоту тошноты и рвоты после артроскопии плечевого сустава. Ни в одном из включенных исследований не сообщалось о значимой разнице в частоте возникновения головокружения и седации между группами. [113]

Использование прегабалина в дозе 150 мг за 1 час до начала радиочастотной абляции локальных повреждений печени при аденокарциноме приводило к снижению частоты ПОТР и задержке выписки пациента в сравнении с плацебо. [114] Пероральный прегабалин (300 мг) как в монотерапии, так и в комбинации с сульфатом магния (50 мг/кг в 200 мл физиологического раствора) статистически значимо снижал потребность в неотложных антиэметиках у пациентов после торакотомии. [115] Мета-анализ, включивший 14 РКИ, показал эффективность предоперационного применения прегабалина (75–150 мг за 1 час до индукции анестезии) в снижении частоты тошноты и рвоты после абдоминальной или лапароскопической гистерэктомии в сравнении с плацебо. При этом существенной разницы между прегабалином и контрольной группой в отношении возникновения седативного эффекта и нарушения зрения не было. [116]

По результатам недавнего мета-анализа использование габапентиноидов у пациентов, перенесших плановое или экстренное хирургическое вмешательство, связано с более низким риском ПОТР (187 исследований, 17145 участников), но не головокружения (134 исследования, 12054 участников) и зрительных нарушений (54 исследования, 4637 участников) в сравнении с плацебо. Кроме того, данные побочные эффекты встречались чаще при использовании прегабалина, чем габапентина. Габапентиноиды не были связаны с развитием дыхательной недостаточности, атаксии/падений или делирия. [117] По результатам другого мета-анализа, включившего 19 РКИ и 2455 пациентов, габапентиноиды также снижают риск послеоперационной тошноты, рвоты и зуда, но не седации у пациентов, перенесших эндопротезирование суставов нижней конечности. [118]

Немедикаментозные методы профилактики ПОТР

Акупунктура

Большинство исследований нефармакологических методов управления ПОТР сфокусированы на стимуляции «акупунктурной точки Р6», расположенной между сухожилиями длинной ладонной мышцы и лучевого сгибателя запястья на 4 см проксимальнее лучезапястной складки. Согласно теории Традиционной Китайской Медицины, оперативное вмешательство нарушает «ци» (поток энергии) и кровоток в организме человека, что приводит к движению «ци» желудка вверх и развитию тошноты и рвоты. Соответственно, регуляция функции желудка посредством стимуляции точки Р6 может предотвратить возникновение этих симптомов. Однако с точки зрения Западной медицины механизм данного метода остается неясным. [7] Самым популярным выбором для стимуляции являются точки Р6 и ST36, что обусловлено теорией Традиционной Китайской Медицины и результатами множества исследований. Например, воздействие на точку Р6 может ослабить интенсивность тошноты. Механизм действия может быть связан с модуляцией связи между мозжечком и островком. Стимуляция точки ST36 способна регулировать перистальтику ЖКТ посредством ваговагальных и симпатических рефлексов. [119] Также акупунктура может увеличивать высвобождение β-эндорфина и способствовать секреции ГКС в головном мозге. Высвобождение эндогенных ГКС в большей степени снижает частоту ПОТР и смягчает побочные эффекты экзогенных ГКС. [120]

Стимуляция точки Р6 возможна с помощью специальных игл, подачи электрического тока через накожные электроды, давления (акупрессура), лазера, перцового пластыря или введения ЛС в место её проекции.

Обновленный в 2015 году Кокрановский обзор эффективности и безопасности стимуляции точки Р6 в предотвращении ПОТР включил 59 РКИ (7667 пациентов) и показал, что в сравнении с плацебо использование данного метода профилактики значительно снижает частоту тошноты, рвоты и потребности в неотложных антиэметиках, но с низким качеством доказательств. При сравнении стимуляции точки Р6 с различными противорвотными препаратами (метоклопрамид, циклизин, прохлорперазин, дроперидол и дексаметазон) разницы в частоте тошноты, рвоты и использовании неотложных антиэметиков не обнаружено. Качество доказательств при этом оценено как среднее. И наконец, по сравнению с противорвотными средствами комбинация акупунктурной стимуляции точки P6 и противорвотной терапии снижала частоту рвоты, но не тошноты (качество доказательств очень низкое). По результатам анализа 14 из 59 включенных РКИ побочные эффекты, связанные со стимуляцией точки P6, были незначительными, преходящими и самоограничивающимися (например, раздражение кожи, образование волдырей, покраснение и боль). В заключении авторы говорят о необходимости дальнейшего проведения высококачественных исследований для оценки эффективности комбинации стимуляции точки Р6 с антиэметиками в сравнении с медикаментозной терапией. [121]

Использование игл для стимуляции точек акупунктуры в периоперационном периоде требует постоянного наблюдения за их положением, болезненно и может вызвать кровотечение. Неинвазивные технологии, в частности чрескожная электроакупунктурная стимуляция (ЧАЭС), решают эти проблемы. Результаты мета-анализа, включившего 14 РКИ (1653 пациента), оценивающих эффективность ЧАЭС в предотвращении ПОТР после хирургического вмешательства под общей анестезией, продемонстрировали очевидное превосходство метода в снижении частоты послеоперационной тошноты и/или рвоты, головокружения, зуда и необходимости в неотложных антиэметиках в сравнении с контролем. [120] В комбинации с дексаметазоном и трописетроном ЧАЭС точек Р6 и ST36 сокращает частоту ПОТР на 45,9% в сравнении с медикаментозной терапией (дексаметазон + трописетрон), а также потребность в неотложных антиэметиках в течение 48 часов после лапароскопической продольной резекции желудка у пациентов высокого риска. [122] В нейрохирургии субтенториальных опухолей использование чрескожной электрической стимуляции срединного нерва на запястье доминантной руки (единичными стимулами с частотой 1 Гц и силой тока 50 мА) в сочетании со стандартной антиэметической профилактикой (дексаметазон 8 мг в начале+ондансетрон 8 мг в конце вмешательства) приводило к снижению частоты ПОТР в 2 раза в первые 12 часов после операции. [123] По данным мета-анализа, включившего 20 РКИ (2862 пациента), в абдоминальной хирургии акупунктурная терапия, особенно инъекция ЛС в точки акупунктуры и наложение перцового пластыря, имела значительные преимущества в профилактике ПОТР в течение 24 часов после вмешательства в сравнении с плацебо и стандартной антиэметической терапией. Кроме того, акупрессура и перцовый пластырь сокращали потребность в неотложных антиэметиках. А комбинация чрескожной электростимуляции нерва с антагонистами 5-НТ₃ рецепторов снижала риск ПОР. [119] В гинекологической хирургии акупунктура в сравнении с плацебо показала схожие результаты. [124] Интересно, что стимуляция акупунктурных точек была эффективной в снижении частоты ПОТР независимо от времени ее начала (до или после индукции анестезии). [4,120]

Периоперационная инфузионная терапия

Адекватная гидратация – эффективная стратегия снижения базового риска ПОТР, может быть достигнута за счет уменьшения продолжительности предоперационного голодания или использования дополнительной в/в инфузии жидкости для поддержания эуволемии. Недавний Кокрановский обзор показал, что дополнительное введение кристаллоидов (10-30 мл/кг) снижает риск как ранней, так и поздней ПОТР, а также потребность в использовании неотложных антиэметиков. [125] Коллоиды и кристаллоиды в сопоставимых объемах оказывают сходный эффект на риск ПОТР и потребность в неотложном лечении. Но существуют данные о том, что применение коллоидов эффективнее при операциях длительностью более 3 часов. [126,127] Периоперационное использование декстрозы не снижает частоту ПОТР как в палате пробуждения, так и в первые 24 часа после операции, и может вызывать гипергликемию даже у пациентов без СД. В то же время, по результатам мета-анализа 2020 года, включившем практически только женщин, периоперационное введение декстрозы слегка снижало частоту развития ранней послеоперационной тошноты, но не рвоты. [1,4]

Пероральная углеводная нагрузка

Применение пероральной углеводной нагрузки (англ. oral carbohydrate loading) является неотъемлемой частью протоколов ускоренного восстановления пациентов после различных хирургических вмешательств и направлено на снижение резистентности к инсулину. Это, в свою очередь, положительно влияет на течение послеоперационного периода, а также улучшает субъективное восприятие пациентом пребывания в хирургическом стационаре. [128] Ряд авторов говорит о значительном снижение частоты и тяжести ПОТР при использовании данного метода профилактики при плановой хирургии [129-132], в то время как другие не смогли обнаружить существенной разницы между исследуемыми группами. [133-135]

Жевательная резинка

Использование жевательной резинки после операций на органах ЖКТ и кесарева сечения значительно снижает частоту паралитической кишечной непроходимости. [136-139] Основой такого эффекта является принцип “ложного кормления”, когда имитация перорального приема пищи стимулирует блуждающий нерв и, следовательно, моторику двенадцатиперстной кишки (ДПК), желудка и прямой кишки. В 2017 году небольшое пилотное исследование показало, что жевание жевательной резинки после лапароскопии или операции на молочной железе эффективно в лечении ПОТР так же, как и применение ондансетрона. [140] Этот многообещающий результат поднял волну интереса к жевательной резинке как способу нефармакологической терапии ПОТР. Тем не менее, данные литературы противоречивы. Наверняка можно сказать одно: жевательная резинка - недорогой и простой в применении метод, который не требует специальных навыков и полностью безопасен для пациентов. [141-143]

Имбирь

Частое применение имбиря в Традиционной Китайской Медицине обусловлено содержанием в нем гингеролов и шогаолов, обладающих антихолинергической и антисеротонинергической активностью. Воздействие этих компонентов на соответствующие рецепторы в ЖКТ ускоряет эвакуацию желудочного содержимого. Кроме того, они могут удалять свободные радикалы, вызывающие тошноту. [7,76] Как и в случае со всеми растениями, трудно стандартизировать их активные экстракты, что может частично объяснить неоднозначные результаты клинических испытаний. Тем не менее, имеющиеся данные говорят о том, что имбирь в дозе 1 грамм и более (капсулы с порошком) значительно снижает риск и тяжесть тошноты и/или рвоты после операции, а также потребность в неотложных антиэметиках в сравнении с плацебо. [7,144-146] Кроме того, на эффективность имбиря в профилактике ПОТР влияет и форма препарата. Например, недавний мета-анализ РКИ показал, что из всех форм имбирное масло - лучший вариант снижения частоты ПОР в сравнении с плацебо. [147]

Ароматерапия

Ароматерапия представляет собой вдыхание паров эфирных масел или любых веществ с целью достижения терапевтического эффекта. Чаще всего для предотвращения или лечения ПОТР используют пары изопропилового спирта, масла перечной мяты и масла имбиря. Также могут быть использованы масла розы, лаванды, апельсина, кардамона [148] и их смеси. Механизм, с помощью которого ароматерапия облегчает тошноту, неясен. [7] Недавний Кокрановский мета-анализ 16 исследований о влиянии ароматерапии на послеоперационную тошноту продемонстрировал, что в целом метод не снижает тяжесть тошноты в сравнении с плацебо. Однако в группе ароматерапии больше участников не испытывали тошноты в конце лечения, и меньшему количеству из них требовались неотложные антиэметики. Использование паров масла перечной мяты не влияло на тяжесть тошноты через 5 минут после применения в сравнении с плацебо. Ароматерапия парами изопропилового спирта (например, с использованием пропитанных салфеток или губок) значительно уменьшала время до наступления 50% снижения тяжести тошноты в сравнении со стандартным противорвотным лечением (ондансетрон и прометазин). Также пациенты после ароматерапии парами изопропилового спирта реже нуждались в неотложных антиэметиках как в сравнении со стандартной противорвотной терапией, так и с плацебо. [149] При этом согласно результатам систематического обзора 2022 года, убедительных доказательств в поддержку использования паров изопропилового спирта при лечении тошноты и рвоты все еще недостаточно. [150] Тем не менее, метод показал себя довольно эффективным, безопасным и хорошо переносимым. Это делает его потенциальной альтернативой и вспомогательным компонентом к стандартной терапии ПОТР.

Ключевая идея медикаментозной мультимодальной профилактики ПОТР заключается в комбинации антиэметиков разных классов, действующих на разные рецепторы. Самые изученные комбинации антиэметиков в РКИ - сочетание антагонистов 5-НТ3 рецепторов с дексаметазоном или антагонистами дофаминовых рецепторов (дроперидол). К сожалению, не существует сочетания антиэметиков, способного полностью предотвратить ПОТР у пациентов высокого риска. В связи с этим нефармакологические методы профилактики стали активно внедряться в практику и в настоящее время служат эффективным дополнением к существующим медикаментозным способам борьбы с данным осложнением.

Источники:

1. UpToDate. URL: https://www.uptodate.com/contents/postoperative-nausea-and-vomiting?search=postoperative%20nausea%20and%20vomiting&source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_type=default&display_rank=1 (дата обращения: 20.10.2023).

2. Gan T. J. Risk factors for postoperative nausea and vomiting //Anesthesia & Analgesia. – 2006. – Т. 102. – №. 6. – С. 1884-1898.

3. Kovac A. L. Update on the management of postoperative nausea and vomiting //Drugs. – 2013. – Т. 73. – С. 1525-1547.

4. Gan T. J. et al. Fourth consensus guidelines for the management of postoperative nausea and vomiting //Anesthesia & Analgesia. – 2019. – Т. 131. – №. 2. – С. 411-448.

5. Stadler M. et al. Difference in risk factors for postoperative nausea and vomiting //The Journal of the American Society of Anesthesiologists. – 2003. – Т. 98. – №. 1. – С. 46-52.

6. Клюкин М. И., Куликов А. С., Лубнин А. Ю. Проблема послеоперационной тошноты и рвоты у нейрохирургических больных //Вестник анестезиологии и реаниматологии. – 2017. – Т. 14. – №. 4. – С. 43–51.

7. Kehlet H. Postoperative Nausea and Vomiting. – Cambridge University Press, 2016.

8. Hall J. E., Hall M. E. Guyton and Hall textbook of medical physiology e-Book. – Elsevier Health Sciences, 2020.

9. Zhong W. et al. Mechanisms of nausea and vomiting: current knowledge and recent advances in intracellular emetic signaling systems //International journal of molecular sciences. – 2021. – Т. 22. – №. 11. – С. 5797.

10. Horn C. C. The physiology of vomiting //Nausea and vomiting diagnosis and treatment. – 2017. – С. 15-25.

11. MacDougall M. R., Sharma S. Physiology, chemoreceptor trigger zone //StatPearls [Internet]. – StatPearls Publishing, 2022.

12. Ariyanayagam R., Krishnachetty B. Paediatric Postoperative Vomiting, 2022.

13. Casale J. et al. Physiology, vestibular system. – 2023.

14. Denholm L., Gallagher G. Physiology and pharmacology of nausea and vomiting //Anaesthesia & Intensive Care Medicine. – 2018. – Т. 19. – №. 9. – С. 513-516.

15. Moy J. D. et al. Responses of neurons in the caudal medullary lateral tegmental field to visceral inputs and vestibular stimulation in vertical planes //American Journal of Physiology-Regulatory, Integrative and Comparative Physiology. – 2012. – Т. 303. – №. 9. – С. R929-R940.

16. Stoops S., Kovac A. New insights into the pathophysiology and risk factors for PONV //Best Practice & Research Clinical Anaesthesiology. – 2020. – Т. 34. – №. 4. – С. 667-679.

17. Yates B. J. et al. Integration of vestibular and emetic gastrointestinal signals that produce nausea and vomiting: potential contributions to motion sickness //Experimental brain research. – 2014. – Т. 232. – С. 2455-2469.

18. Zou L. et al. Effects of menstrual cycle on nausea and vomiting after general anesthesia //Journal of anesthesia. – 2020. – Т. 34. – С. 519-526.

19. Apfel C. C. et al. Evidence-based analysis of risk factors for postoperative nausea and vomiting //British journal of anaesthesia. – 2012. – Т. 109. – №. 5. – С. 742-753.

20. Uribe A. A. et al. Postoperative nausea and vomiting after craniotomy: an evidence-based review of general considerations, risk factors, and management //Journal of neurosurgical anesthesiology. – 2021. – Т. 33. – №. 3. – С. 212.

21. Morita T., Yamamoto M., Sakamoto A. Factors associated with postoperative nausea and vomiting after breast cancer surgery with inhalation anesthesia //Journal of Nippon Medical School. – 2021. – Т. 88. – №. 5. – С. 418-422.

22. Apfel C. C., Stoecklein K., Lipfert P. PONV: a problem of inhalational anaesthesia? //Best practice & research Clinical anaesthesiology. – 2005. – Т. 19. – №. 3. – С. 485-500.

23. Law L. S. C., Lo E. A. G., Gan T. J. Xenon anesthesia: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials //Anesthesia & Analgesia. – 2016. – Т. 122. – №. 3. – С. 678-697.

24. Gropper M. A. et al. Miller's anesthesia, 2-volume set E-book. – Elsevier Health Sciences, 2019.

25. Van den Bosch J. E. et al. Assessing the applicability of scoring systems for predicting postoperative nausea and vomiting //Anaesthesia. – 2005. – Т. 60. – №. 4. – С. 323-331.

26. Koivuranta M. et al. A survey of postoperative nausea and vomiting //Anaesthesia. – 1997. – Т. 52. – №. 5. – С. 443-449.

27. Apfel C. C. et al. A simplified risk score for predicting postoperative nausea and vomiting: conclusions from cross-validations between two centers //The Journal of the American Society of Anesthesiologists. – 1999. – Т. 91. – №. 3. – С. 693-693.

28. Eberhart L. H. J. et al. The development and validation of a risk score to predict the probability of postoperative vomiting in pediatric patients //Anesthesia & Analgesia. – 2004. – Т. 99. – №. 6. – С. 1630–1637.

29. Овечкин А. М. и др. Послеоперационное обезболивание. Клинические рекомендации //Вестник интенсивной терапии имени АИ Салтанова. – 2019. – №. 4. – С. 9-33.

30. Xuan C. et al. Effect of Preemptive Acetaminophen on Opioid Consumption: A Meta-Analysis //Pain physician. – 2021. – Т. 24. – №. 2. – С. E153.

31. Taniguchi H. et al. Effect of scheduled intravenous acetaminophen on postoperative nausea and vomiting in patients undergoing laparoscopic gynecologic surgery //Journal of anesthesia. – 2020. – Т. 34. – С. 502-511.

32. Xu S. et al. Effects of lidocaine, dexmedetomidine, and their combination infusion on postoperative nausea and vomiting following laparoscopic hysterectomy: a randomized controlled trial //BMC anesthesiology. – 2021. – Т. 21. – №. 1. – С. 1-10.

33. Rekatsina M., Theodosopoulou P., Staikou C. Effects of intravenous dexmedetomidine versus lidocaine on postoperative pain, analgesic consumption and functional recovery after abdominal gynecological surgery: a randomized placebo-controlled double-blind study //Pain Physician. – 2021. – Т. 24. – №. 7. – С. E997.

34. Massoth C. et al. Impact of opioid-free anaesthesia on postoperative nausea, vomiting and pain after gynaecological laparoscopy-A randomised controlled trial //Journal of Clinical Anesthesia. – 2021. – Т. 75. – С. 110437.

35. Grape S. et al. Intraoperative analgesia with remifentanil vs. dexmedetomidine: a systematic review and meta‐analysis with trial sequential analysis //Anaesthesia. – 2019. – Т. 74. – №. 6. – С. 793-800.

36. Bakri M. H., Ismail E. A., Ibrahim A. Comparison of dexmedetomidine and dexamethasone for prevention of postoperative nausea and vomiting after laparoscopic cholecystectomy //Korean journal of anesthesiology. – 2015. – Т. 68. – №. 3. – С. 254-260.

37. Radovanović D. et al. Thoracic epidural versus intravenous patient-controlled analgesia after open colorectal cancer surgery //Acta Clinica Croatica. – 2017. – Т. 56. – №. 2. – С. 244-254.

38. Guay J., Nishimori M., Kopp S. L. Epidural local anesthetics versus opioid-based analgesic regimens for postoperative gastrointestinal paralysis, vomiting, and pain after abdominal surgery: a Cochrane review //Anesthesia & Analgesia. – 2016. – Т. 123. – №. 6. – С. 1591-1602.

39. Yap E. et al. Neuraxial and general anesthesia for outpatient total joint arthroplasty result in similarly low rates of major perioperative complications: a multicentered cohort study //Regional Anesthesia & Pain Medicine. – 2022. – Т. 47. – №. 5. – С. 294-300.

40. Longo M. A., Cavalheiro B. T., de Oliveira Filho G. R. Laparoscopic cholecystectomy under neuraxial anesthesia compared with general anesthesia: Systematic review and meta-analyses //Journal of Clinical Anesthesia. – 2017. – Т. 41. – С. 48-54.

41. Ren P. et al. Efficacy and safety of general anesthesia combined with paravertebral blockade on postoperative recovery in patients undergoing pulmonary surgery: a systematic review and meta-analysis //Journal of Thoracic Disease. – 2022. – Т. 14. – №. 2. – С. 431.

42. Liu Q. et al. Effects of epidural combined with general anesthesia versus general anesthesia on quality of recovery of elderly patients undergoing laparoscopic radical resection of colorectal cancer: A prospective randomized trial //Journal of Clinical Anesthesia. – 2020. – Т. 62. – С. 109742.

43. Li Y. et al. Effects of thoracic epidural anesthesia/analgesia on the stress response, pain relief, hospital stay, and treatment costs of patients with esophageal carcinoma undergoing thoracic surgery: a single center, randomized controlled trial //Medicine. – 2019. – Т. 98. – №. 7.

44. Uemura Y. et al. Postoperative nausea and vomiting following lower limb surgery: a comparison between single-injection intra articular anesthesia and continuous epidural anesthesia //The Journal of Medical Investigation. – 2019. – Т. 66. – №. 3.4. – С. 303-307.

45. Zubair M. et al. Comparison of Continuous Thoracic Epidural With Erector Spinae Block for Postoperative Analgesia in Adult Living Donor Hepatectomy //Cureus. – 2022. – Т. 14. – №. 3.

46. Johns N. et al. Clinical effectiveness of transversus abdominis plane (TAP) block in abdominal surgery: a systematic review and meta‐analysis //Colorectal Disease. – 2012. – Т. 14. – №. 10. – С. e635-e642.

47. Pedrazzani C. et al. Local wound infiltration plus transversus abdominis plane (TAP) block versus local wound infiltration in laparoscopic colorectal surgery and ERAS program //Surgical endoscopy. – 2016. – Т. 30. – С. 5117-5125.

48. Torgeson M. et al. Conventional epidural vs transversus abdominis plane block with liposomal bupivacaine: a randomized trial in colorectal surgery //Journal of the American College of Surgeons. – 2018. – Т. 227. – №. 1. – С. 78-83.

49. Elamin G. et al. Efficacy of a laparoscopically delivered transversus abdominis plane block technique during elective laparoscopic cholecystectomy: a prospective, double-blind randomized trial //Journal of the American College of Surgeons. – 2015. – Т. 221. – №. 2. – С. 335-344.

50. Arora S. et al. Efficacy of serratus anterior plane block versus thoracic paravertebral block for postoperative analgesia after breast cancer surgery-a randomized trial //Brazilian Journal of Anesthesiology. – 2022. – Т. 72. – С. 587-592.

51. Yang L. et al. Propofol-based total intravenous anesthesia decreases the incidence of postoperative nausea and vomiting without affecting flap survival in free flap breast reconstruction //Gland Surgery. – 2020. – Т. 9. – №. 5. – С. 1406.

52. Bi Y. et al. Effect of continuous infusion of a subhypnotic dose of propofol on nausea and vomiting after carboprost administration at cesarean delivery: A randomized, double‐blind, placebo‐controlled trial //International Journal of Gynecology & Obstetrics. – 2022. – Т. 157. – №. 2. – С. 283-288.

53. Hristovska A. M. et al. Efficacy and safety of sugammadex versus neostigmine in reversing neuromuscular blockade in adults //Cochrane Database of Systematic Reviews. – 1996. – Т. 2017. – №. 9.

54. Ju J. W. et al. Effects of sugammadex versus neostigmine on postoperative nausea and vomiting after general anesthesia in adult patients: a single-center retrospective study //Scientific Reports. – 2023. – Т. 13. – №. 1. – С. 5422.

55. Kang H. Y. et al. Effect of prophylactic palonosetron and sugammadex on postoperative nausea and vomiting in patients undergoing microvascular decompression under propofol-maintained anesthesia: A retrospective observational study //Medicine. – 2018. – Т. 97. – №. 46.

56. Togioka B. M., Schenning K. J. Optimizing Reversal of Neuromuscular Block in Older Adults: Sugammadex or Neostigmine //Drugs & Aging. – 2022. – Т. 39. – №. 10. – С. 749-761.

57. Hurford W. E., Eckman M. H., Welge J. A. Data and meta-analysis for choosing sugammadex or neostigmine for routine reversal of rocuronium block in adult patients //Data in brief. – 2020. – Т. 32. – С. 106241.

58. Weibel S. et al. Continuous intravenous perioperative lidocaine infusion for postoperative pain and recovery in adults //Cochrane Database of Systematic Reviews. – 2018. – №. 6.

59. Zhu Y. et al. Intravenous Lidocaine Infusion Reduce Post-operative Pain and Length of Hospital in Elderly Patients Undergoing Surgery: Meta-analysis of Randomized Controlled Trials //Surgical Innovation. – 2022. – Т. 29. – №. 5. – С. 632-645.

60. Christofaki M., Papaioannou A. Ondansetron: a review of pharmacokinetics and clinical experience in postoperative nausea and vomiting //Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology. – 2014. – Т. 10. – №. 3. – С. 437-444.

61. Государственный реестр лекарственных средств: официальный сайт. URL: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=51f6d09f-abb9-4d05-9139-158787a7f7ba (дата обращения: 12.12.2023).

62. Dua N. et al. Randomized double blind comparative study comparing efficacy of granisetron and ondansetron for the prophylactic control of postoperative nausea and vomiting in patients undergoing middle ear surgery //Indian Journal of Otolaryngology and Head & Neck Surgery. – 2014. – Т. 66. – С. 252-256.

63. Weibel S. et al. Drugs for preventing postoperative nausea and vomiting in adults after general anaesthesia: an abridged Cochrane network meta‐analysis //Anaesthesia. – 2021. – Т. 76. – №. 7. – С. 962-973.

64. Gosai N. D. et al. Comparison of ondansetron HCl, granisetron HCl and palonosetron HCl for prevention of postoperative nausea and vomiting following gynaecological surgery under general anaesthesia //Indian Journal of Clinical Anaesthesia. – 2019. – Т. 6. – №. 1. – С. 102-106.

65. Tahir S., Mir A. A., Hameed A. Comparison of palonosetron with granisetron for prevention of postoperative nausea and vomiting in patients undergoing laparoscopic abdominal surgery //Anesthesia, Essays and Researches. – 2018. – Т. 12. – №. 3. – С. 636.

66. UpToDate. URL: https://www.uptodate.com/contents/prevention-of-chemotherapy-induced-nausea-and-vomiting-in-adults?sectionName=Dolasetron&search=postoperative%20nausea%20and%20vomiting&topicRef=16849&anchor=H13889233&source=see_link#H13889233 (дата обращения: 23.09.2023).

67. Wang R. et al. Comparison of ondansetron and tropisetron in preventing postoperative nausea and vomiting: a meta-analysis of randomized controlled trials //Saudi Medical Journal. – 2021. – Т. 42. – №. 7. – С. 707.

68. Yokoi A. et al. Comparative efficacy of ramosetron and ondansetron in preventing postoperative nausea and vomiting: an updated systematic review and meta-analysis with trial sequential analysis //PloS one. – 2017. – Т. 12. – №. 10. – С. e0186006.

69. Dey S. et al. Antiemetic Efficacy of Palonosetron Compared with the Combination of Ondansetron and Dexamethasone for Prevention of Postoperative Nausea and Vomiting in Patients Undergoing Laparoscopic Gynaecological Surgery //Romanian Journal of Anaesthesia and Intensive Care. – Т. 28. – №. 1. – С. 19-24.

70. Jin Z., Daksla N., Gan T. J. Neurokinin-1 antagonists for postoperative nausea and vomiting //Drugs. – 2021. – Т. 81. – №. 10. – С. 1171-1179.

71. Tan H. S., Dewinter G., Habib A. S. The next generation of antiemetics for the management of postoperative nausea and vomiting //Best Practice & Research Clinical Anaesthesiology. – 2020. – Т. 34. – №. 4. – С. 759-769.

72. Zabirowicz E. S., Gan T. J. Pharmacology of postoperative nausea and vomiting //Pharmacology and Physiology for Anesthesia. – Elsevier, 2019. – С. 671-692.

73. Wang J. J. et al. The use of dexamethasone for preventing postoperative nausea and vomiting in females undergoing thyroidectomy: a dose-ranging study //Anesthesia & Analgesia. – 2000. – Т. 91. – №. 6. – С. 1404-1407.

74. Apfel C. C. et al. A factorial trial of six interventions for the prevention of postoperative nausea and vomiting //New England journal of medicine. – 2004. – Т. 350. – №. 24. – С. 2441-2451.

75. De Oliveira Jr G. S. et al. Dexamethasone to prevent postoperative nausea and vomiting: an updated meta-analysis of randomized controlled trials //Anesthesia & Analgesia. – 2013. – Т. 116. – №. 1. – С. 58-74.

76. Elvir-Lazo O. L. et al. Management strategies for the treatment and prevention of postoperative/postdischarge nausea and vomiting: an updated review //F1000Research. – 2020. – Т. 9.

77. Corcoran T. B. et al. Dexamethasone and surgical-site infection //New England Journal of Medicine. – 2021. – Т. 384. – №. 18. – С. 1731-1741.

78. Sandini M. et al. Intraoperative dexamethasone decreases infectious complications after pancreaticoduodenectomy and is associated with long-term survival in pancreatic cancer //Annals of surgical oncology. – 2018. – Т. 25. – С. 4020-4026.

79. Keane P., Grewal S. BASIC SCIENCES Tutorial 470, 2023.

80. Somsundar R. G. et al. A comparative clinical study of methylprednisolone with ondansetron versus ramosetron in preventing postoperative nausea and vomiting in patients undergoing middle-ear surgeries //Anesthesia, Essays and Researches. – 2022. – Т. 16. – №. 1. – С. 60.

81. Wang D. L. et al. Application of methylprednisolone sodium succinate combined with tropisetron in prevention of nausea and vomiting under microvascular decompression of hemifacial spasm //Zhongguo yi xue ke xue Yuan xue bao. Acta Academiae Medicinae Sinicae. – 2021. – Т. 43. – №. 1. – С. 32-36.

82. Smyla N. et al. An overview of intravenous amisulpride as a new therapeutic option for the prophylaxis and treatment of postoperative nausea and vomiting //Expert Opinion on Pharmacotherapy. – 2020. – Т. 21. – №. 5. – С. 517-522.

83. FDA: official site. URL: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfdadocs/label/2020/209510s000lbl.pdf (дата обращения: 12.10.2023).

84. Fox G., Kranke P. A pharmacological profile of intravenous amisulpride for the treatment of postoperative nausea and vomiting //Expert review of clinical pharmacology. – 2020. – Т. 13. – №. 4. – С. 331-340.

85. Kang C., Shirley M. Amisulpride: a review in post-operative nausea and vomiting //Drugs. – 2021. – Т. 81. – С. 367-375.

86. Fox G. M. et al. Intravenous amisulpride does not meaningfully prolong the QTc interval at doses effective for the management of postoperative nausea and vomiting //Anesthesia & Analgesia. – 2020. – Т. 132. – №. 1. – С. 150-159.

87. Mattson A. et al. Reintegrating droperidol into emergency medicine practice //American Journal of Health-System Pharmacy. – 2020. – Т. 77. – №. 22. – С. 1838-1845.

88. Gaw C. M. et al. Effectiveness and safety of droperidol in a United States emergency department //The American Journal of Emergency Medicine. – 2020. – Т. 38. – №. 7. – С. 1310-1314.

89. Martel M. L. et al. Randomized double‐blind trial of intramuscular droperidol, ziprasidone, and lorazepam for acute undifferentiated agitation in the emergency department //Academic Emergency Medicine. – 2021. – Т. 28. – №. 4. – С. 421-434.

90. Perrin M. J. et al. Human ether-a-go-go related gene (hERG) K+ channels: function and dysfunction //Progress in biophysics and molecular biology. – 2008. – Т. 98. – №. 2-3. – С. 137-148.

91. Brettner F. et al. Gender-specific differences in low-dose haloperidol response for prevention of postoperative nausea and vomiting: a register-based cohort study //PloS one. – 2016. – Т. 11. – №. 1. – С. e0146746.

92. Henzi I., Walder B., Tramer M. R. Metoclopramide in the prevention of postoperative nausea and vomiting: a quantitative systematic review of randomized, placebo-controlled studies //British Journal of Anaesthesia. – 1999. – Т. 83. – №. 5. – С. 761-771.

93. Habib A. S., Gan T. J. Scientific fraud: impact of Fujii’s data on our current knowledge and practice for the management of postoperative nausea and vomiting //Anesthesia & Analgesia. – 2013. – Т. 116. – №. 3. – С. 520-522.

94. De Oliveira Jr G. S. et al. Systemic metoclopramide to prevent postoperative nausea and vomiting: a meta-analysis without Fujii's studies //British journal of anaesthesia. – 2012. – Т. 109. – №. 5. – С. 688-697.

95. Masiongale A. et al. Re-examining metoclopramides' role in the prevention of postoperative nausea and/or vomiting: A secondary analysis. – 2018.

96. Eryilmaz F., Farooque U. A Clinical Research on the Impact of Dexamethasone Versus Dexamethasone-Metoclopramide Combination in Reducing Postoperative Vomiting and Nausea After Cranial Surgery //Cureus. – 2021. – Т. 13. – №. 5.

97. Ebrahimian M. et al. Effects of ondansetron, metoclopramide and granisetron on perioperative nausea and vomiting in patients undergone bariatric surgery: a randomized clinical trial //Surgical Endoscopy. – 2023. – С. 1-10.

98. Wallenborn J. et al. Prevention of postoperative nausea and vomiting by metoclopramide combined with dexamethasone: randomized double blind multicentre trial //bmj. – 2006. – Т. 333. – №. 7563. – С. 324.

99. Holder-Murray J. et al. Postoperative nausea and vomiting in patients undergoing colorectal surgery within an institutional enhanced recovery after surgery protocol: comparison of two prophylactic antiemetic regimens //Korean Journal of Anesthesiology. – 2019. – Т. 72. – №. 4. – С. 344.

100. Pourfakhr P. et al. Prophylactic administration of diphenhydramine/acetaminophen and ondansetron reduced postoperative nausea and vomiting and pain following laparoscopic sleeve gastrectomy: a randomized controlled trial //Obesity Surgery. – 2021. – Т. 31. – С. 4371-4375.

101. Onokpite E., Jasper A. O., Edomwonyi P. N. Comparison of Low-Dose Promethazine and Dexamethasone against Ondansetron Monotherapy Given as Antiemetic Prophylaxis during Myomectomy Under Spinal Anesthesia: A Randomized Clinical Trial //Anesthesiology Research and Practice. – 2022. – Т. 2022.

102. Barney E. Z., Fuller M. E., Habib A. S. Comparison of metoclopramide and promethazine for the treatment of postoperative nausea and vomiting in the post-anesthesia care unit: A retrospective database analysis //Journal of Clinical Anesthesia. – 2019. – Т. 60. – С. 47-48.

103. Berg A. R. et al. Transdermal scopolamine as an adjunct to multimodal pain management in patients undergoing total joint arthroplasty //The Journal of Arthroplasty. – 2019. – Т. 34. – №. 7. – С. S159-S163.

104. Lee H. H. et al. The effect of a transdermal scopolamine patch on postoperative nausea and vomiting after retromastoid craniotomy with microvascular decompression: a preliminary single center, double-blind, randomized controlled trial //Journal of Clinical Medicine. – 2020. – Т. 9. – №. 1. – С. 156.

105. Kandahari N. et al. Prophylactic transdermal scopolamine for the reduction of postoperative length of stay after uterine aspiration at Kaiser Permanente Northern California from 2017− 2018 //Contraception. – 2022. – Т. 105. – С. 37-41.

106. Kassel L. et al. Scopolamine use in the perioperative patient: a systematic review //AORN journal. – 2018. – Т. 108. – №. 3. – С. 287-295.

107. Prakash K., Meshram T., Jain P. Midazolam versus dexamethasone‐ondansetron in preventing postoperative nausea‐vomiting in patients undergoing laparoscopic surgeries //Acta Anaesthesiologica Scandinavica. – 2021. – Т. 65. – №. 7. – С. 870-876.

108. Lee J. et al. Effect of Adding Midazolam to Dual Prophylaxis for Preventing Postoperative Nausea and Vomiting //Journal of Clinical Medicine. – 2021. – Т. 10. – №. 21. – С. 4857.

109. Choi E. K. et al. Comparison of palonosetron with combined palonosetron and midazolam for preventing postoperative nausea and vomiting after laparoscopic cholecystectomy //Medicine. – 2021. – Т. 100. – №. 33.

110. Zeng M. et al. Preoperative gabapentin administration improves acute postoperative analgesia in patients undergoing craniotomy: a randomized controlled trial //Journal of Neurosurgical Anesthesiology. – 2019. – Т. 31. – №. 4. – С. 392-398.

111. Tayebi-azar A. et al. The Effect Of Preoperative Gabapentin on Pain Severity After Posterior Urethral Surgery: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study //Urology Journal. – 2020. – Т. 17. – №. 6. – С. 626-630.

112. Dubey P., Thapliyal G. K., Ranjan A. A comparative study between ondansetron and gabapentin for prevention of postoperative nausea and vomiting following maxillofacial surgery //Journal of Maxillofacial and Oral Surgery. – 2020. – Т. 19. – С. 616-623.

113. Huda A. U. et al. Pre-medication with Gabapentin is associated with significant reductions in nausea and vomiting after shoulder arthroscopy: A meta-analysis //Orthopaedics & traumatology, surgery & research: OTSR. – 2019. – Т. 105. – №. 8. – С. 1487-1493.

114. Abdelfattah A. A. M. et al. Randomized trial of preoperative administration of oral pregabalin for postoperative analgesia in patients scheduled for radiofrequency ablation of focal lesions in the liver //International Journal of Hyperthermia. – 2018. – Т. 34. – №. 8. – С. 1367-1371.

115. Salah Abdelgalil A. et al. Analgesic potentials of preoperative oral pregabalin, intravenous magnesium sulfate, and their combination in acute postthoracotomy pain //The Clinical journal of pain. – 2019. – Т. 35. – №. 3. – С. 247-251.

116. Ni J. et al. Pregabalin does not decrease acute pain or postoperative nausea and vomiting after hysterectomy: a meta-analysis //Journal of International Medical Research. – 2020. – Т. 48. – №. 12. – С. 0300060520954720.

117. Verret M. et al. Perioperative use of gabapentinoids for the management of postoperative acute pain: a systematic review and meta-analysis //Anesthesiology. – 2020. – Т. 133. – №. 2. – С. 265-279.

118. Campbell R. et al. Perioperative gabapentinoid use lowers short-term opioid consumption following lower limb arthroplasty: systematic review and meta-analysis //Journal of Opioid Management. – 2021. – Т. 17. – №. 3. – С. 251-272.

119. Fu C. et al. Acupuncture therapy on postoperative nausea and vomiting in abdominal operation: A Bayesian network meta analysis //Medicine. – 2020. – Т. 99. – №. 23.

120. Chen J. et al. Transcutaneous electrical acupoint stimulation for preventing postoperative nausea and vomiting after general anesthesia: a meta-analysis of randomized controlled trials //International Journal of Surgery. – 2020. – Т. 73. – С. 57-64.

121. Lee A., Chan S. K. C., Fan L. T. Y. Stimulation of the wrist acupuncture point PC6 for preventing postoperative nausea and vomiting //Cochrane database of systematic reviews. – 2015. – №. 11.

122. Xiong Q. et al. Transcutaneous electrical acupoint stimulation combined with dexamethasone and tropisetron prevents postoperative nausea and vomiting in female patients undergoing laparoscopic sleeve gastrectomy: a prospective, randomized controlled trial //Obesity Surgery. – 2021. – Т. 31. – С. 1912-1920.

123. Куликов А. С. и др. Интраоперационная стимуляция срединного нерва снижает риск послеоперационной тошноты и рвоты после удаления опухоли задней черепной ямки //Вестник анестезиологии и реаниматологии. – 2018. – Т. 15. – №. 6. – С. 28-32.

124. Zheng X. Z. et al. Effectiveness of Acupuncture Therapy on Postoperative Nausea and Vomiting After Gynecologic Surgery: A Meta-Analysis and Systematic Review //Journal of PeriAnesthesia Nursing. – 2021. – Т. 36. – №. 5. – С. 564-572.

125. Jewer J. K. et al. Supplemental perioperative intravenous crystalloids for postoperative nausea and vomiting //Cochrane Database of Systematic Reviews. – 2019. – №. 3.

126. Kim H. J. et al. Is perioperative colloid infusion more effective than crystalloid in preventing postoperative nausea and vomiting?: A systematic review and meta-analysis //Medicine. – 2019. – Т. 98. – №. 7.

127. Lee M. J. et al. The impact of crystalloid versus colloid fluids on postoperative nausea and vomiting: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials //Journal of Clinical Anesthesia. – 2020. – Т. 62. – С. 109695.

128. Пасечник И. Н. и др. Плановое хирургическое вмешательство и пероральная нагрузка углеводами //Хирургия. Журнал имени НИ Пирогова. – 2020. – №. 6. – С. 82-89.

129. Cheng P. L. et al. Effects of preoperative oral carbohydrate on postoperative discomfort in patients undergoing elective surgery: a meta-analysis of randomized controlled trials //Langenbeck's Archives of Surgery. – 2021. – Т. 406. – С. 993-1005.

130. Rajan S., Rahman A. A., Kumar L. Preoperative oral carbohydrate loading: Effects on intraoperative blood glucose levels, post-operative nausea and vomiting, and intensive care unit stay //Journal of Anaesthesiology, Clinical Pharmacology. – 2021. – Т. 37. – №. 4. – С. 622.

131. Yi H. C. et al. Impact of enhanced recovery after surgery with preoperative whey protein-infused carbohydrate loading and postoperative early oral feeding among surgical gynecologic cancer patients: an open-labeled randomized controlled trial //Nutrients. – 2020. – Т. 12. – №. 1. – С. 264.

132. Suh S. et al. The influence of preoperative carbohydrate loading on postoperative outcomes in bariatric surgery patients: a randomized, controlled trial //Surgery for Obesity and Related Diseases. – 2021. – Т. 17. – №. 8. – С. 1480-1488.

133. Kuiper M. et al. The Effect of Preoperative Carbohydrate Intake on Length of Stay and Postoperative Recovery Following Laparoscopic Living Donor Nephrectomy //Journal of Renal Nutrition. – 2023. – Т. 33. – №. 3. – С. 405-411.

134. Ricci C. et al. Preoperative carbohydrate loading before elective abdominal surgery: A systematic review and network meta-analysis of phase II/III randomized controlled trials //Clinical Nutrition. – 2022. – Т. 41. – №. 2. – С. 313-320.

135. Kukliński J., Steckiewicz K., Owczuk R. Perioperative carbohydrate loading in patients undergoing one-day surgery. A systematic review of randomized controlled trials //Videosurgery and Other Miniinvasive Techniques. – 2022. – Т. 17. – №. 3. – С. 457-466.

136. Pan Y. et al. Gum chewing combined with oral intake of a semi‐liquid diet in the postoperative care of patients after gynecological laparoscopic surgery //Journal of Clinical Nursing. – 2017. – Т. 26. – №. 19-20. – С. 3156-3163.

137. Song G. M. et al. Meta-analysis comparing chewing gum versus standard postoperative care after colorectal resection //Oncotarget. – 2016. – Т. 7. – №. 43. – С. 70066.

138. Wen Z. et al. Chewing gum for intestinal function recovery after caesarean section: a systematic review and meta-analysis //BMC pregnancy and childbirth. – 2017. – Т. 17. – С. 1-9.

139. Liu Q. et al. Effect of gum chewing on ameliorating ileus following colorectal surgery: a meta-analysis of 18 randomized controlled trials //International Journal of Surgery. – 2017. – Т. 47. – С. 107-115.

140. Darvall J. N., Handscombe M., Leslie K. Chewing gum for the treatment of postoperative nausea and vomiting: a pilot randomized controlled trial //BJA: British Journal of Anaesthesia. – 2017. – Т. 118. – №. 1. – С. 83-89.

141. Bowe R. et al. Chewing Gum for Prevention of Nausea and Vomiting After Elective Caesarean Section: a Pilot Randomised Controlled Trial //SN Comprehensive Clinical Medicine. – 2022. – Т. 4. – №. 1. – С. 257.

142. Xu C. et al. Effect of chewing gum on gastrointestinal function after gynecological surgery: A systematic literature review and meta‐analysis //Journal of obstetrics and gynaecology research. – 2018. – Т. 44. – №. 5. – С. 936-943.

143. Ciardulli A. et al. Chewing gum improves postoperative recovery of gastrointestinal function after cesarean delivery: a systematic review and meta-analysis of randomized trials //The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine. – 2018. – Т. 31. – №. 14. – С. 1924-1932.

144. Tóth B. et al. Ginger (Zingiber officinale): An alternative for the prevention of postoperative nausea and vomiting. A meta-analysis //Phytomedicine. – 2018. – Т. 50. – С. 8-18.

145. Zhu W. et al. Efficacy of Ginger in Preventing Postoperative Nausea and Vomiting: A Systematic Review and Meta‐Analysis //Journal of Nursing Scholarship. – 2021. – Т. 53. – №. 6. – С. 671-679.\

146. Lu C. et al. The preventive and relieving effects of ginger on postoperative nausea and vomiting: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials //International Journal of Nursing Studies. – 2022. – Т. 125. – С. 104094.

147. Zhao C. et al. Ginger (Zingiber officinale Roscoe) preparations for prophylaxis of postoperative nausea and vomiting: A Bayesian network meta-analysis //Journal of Ethnopharmacology. – 2023. – С. 116791.

148. Khatiban M. et al. Effect of Cardamom Inhalation Therapy on Intra-and Postoperative Nausea and Vomiting of Mothers Undergoing Spinal Anesthesia for Elective Cesarean Section //Journal of PeriAnesthesia Nursing. – 2022. – Т. 37. – №. 4. – С. 452-457.

149. Hines S. et al. Aromatherapy for treatment of postoperative nausea and vomiting //Cochrane Database of Systematic Reviews. – 2018. – №. 3.

150. Erdogan-Ongel E. et al. Inhalation of Isopropyl Alcohol for the Management of Nausea and Vomiting: A Systematic Review //Journal of palliative medicine. – 2023. – Т. 26. – №. 1. – С. 94-100.