LCZ696: новый подход к лечению эссенциальной артериальной гипертензии

Фармакология Кардиология артериальнаягипертензия

Автор: old.medach.pro

Публикация: 18.02.2018

Существует множество препаратов, которыми лечат гипертоническую болезнь. Тем не менее, мир не стоит на месте, и в последнее время появился новейший препарат, о котором я хочу рассказать в этой статье. Препарат, которым является LCZ696, заявлен как более эффективный по сравнению с традиционными. Он представляет собой молекулу, состоящую на 50 % из ингибитора нейтральной эндопептидазы и на 50% из блокатора ангиотензинового рецептора 1. LCZ696 показал высокую эффективность в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях, и на него возлагаются большие надежды в предупреждении развития ХСН. (1) Что такое нейтральная эндопептидаза? В чем суть ее ингибирования, а также ингибирования ангиотензиновых рецепторов- 1? Какая роль отведена в этом предсердному натрийуретическому пептиду? Обо всем этом будет сказано чуть ниже, а пока все по порядку: что же такое гипертоническая болезнь, почему ее так важно лечить и каковы на данный момент золотые стандарты ее лечения? Артериальная гипертензия - это стойкое повышение артериального давления (систолического >140 и диастолического >90), зарегистрированного не менее, чем при двух врачебных осмотрах, при каждом из которых АД измеряется дважды.

Регуляция АД в норме

Уровень АД определяется тремя основными показателями:

МО (сердечный выброс)
ОПСС (общее периферическое сопротивление сосудов)
ОЦК (объем циркулирующей крови)

В норме при увеличении значения одного показателя снижается значение другого, чем достигается оптимальный уровень АД. То есть, если по каким-то причинам увеличился сердечный выброс, то снизится ОПСС (за счет снижения тонуса артерий мышечного типа). Контроль за соотношением трех гемодинамических показателей осуществляется системами регуляции АД:

Центральным звеном (вазомоторным центром)
Артериальными хемо- и барорецепторами
Симпатической и парасимпатической нервной системой
Ренин-ангиотензин-альдостероновой системой (РААС)
Предсердным натрийуретическим фактором (ПНУФ)
Калликреин-кининовой системой
Эндотелиальной системой местной регуляции (оксидом азота, эндотелином, простагландинами I2, и т.д.)

Нарушение механизмов регуляции уровня АД приводит к изменению соотношения МО, ОПСС и ОЦК, что приводит к повышению АД. (2) Рассмотрим некоторые системы регуляции более подробно. 1.РААС Начнем с ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

СХЕМА РААС. АПФ – ангиотензинпревращающий фермент. Протеолитический фермент ренин синтезируется в юкстагломерулярном аппарате почек. Его высвобождение происходит при снижении перфузионного давления в приносящих артериолах, потере крови или жидкости, снижении концентрации NaCl в организме. Ренин гидролизует белок печени ангиотензиноген, который превращается в ангиотензин-I. Ангиотензин-I, в свою очередь, является субстратом АПФ (ангиотензин-превращающего фермента), и в результате отщепления 2-х аминокислот превращается в ангиотензин-II. Ангиотензин-II: 1) Стимулирует секрецию альдостерона 2) Оказывает мощный сосудосуживающий эффект 3) Снижает выведение натрия и воды почками Как следствие восстанавливается ОЦК, повышается артериальное давление. Внимательно рассмотрев схему РААС, мы можем сделать выводы о фармакологическом воздействии на определенные ее звенья для искусственного снижения АД: 1) Ингибирование синтеза ренина(так действуют в-блокаторы) 2) Ингибирование АПФ(группа ингибиторов АПФ) 3) Блокирование рецепторов ангиотензина-II 1-го типа 2. ПРЕДСЕРДНЫЙ НАТРИЙУРЕТИЧЕСКИЙ ПЕПТИД В регуляции АД так же принимает участие предсердный натрийуретический пептид. Основные эффекты предсердного натрийуретического пептида: 1) натрийуретический; 2) диуретический; 3) вазорелаксирующий; 4) уменьшение ОЦК; 5) подавление секреции ренина; 6) снижение АД.

1) Ингибирует секрецию АДГ 2) Вызывает релаксацию сосудов 3) Ингибирует секрецию альдостерона 4) Ингибирует выделение ренина (3) Таким образом семейство натрийуретических пептидов состоит из трех типов:

ANP
СNP
BNP

Все три типа натрийуретических пептидов могут быть нейтральной эндопептидазой. Рецепторы и метаболизм Существует три типа рецепторов для натрийуретических пептидов. NPR-A, NPR-B – основные и NPR-C (контролирует концентрацию натрийуретических пептидов в крови). Рецепторы раположены в эндотелии сосудов, почечной паренхиме, надпочечниках. Физиологические эффекты семейства натрийуретических пептидов: Натрийуретичекие пептиды уравновешивают эффекты ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. ANP и BNP вырабатываются в предсердиях и желудочках в ответ на повышение АД и перегрузку сердца. Общие эффекты: 1)физиологические антагонисты ангиотензина II; 2)снижают секрецию альдостерона; 3)уменьшают сосудистый тонус; 4)снижают реабсорбцию воды и натрия; 5)ингибируют синтез ренина. ANP, кроме того, ингибирует пролиферацию эндотелия. Концентрация CNP в плазме не коррелирует с перегрузкой сердца. СNP играет роль паракринного регулятора сосудистого тонуса и также препятствует пролиферации эндотелия. Cоответственно, ANP и CNP ингибируют структурное ремоделирование кровеносных сосудов, происходящее в ответ на повреждающее действие артериальной гипертензии. И снова следует обратить внимание на схему реализации действия ПНУФ и выявить возможные фармакологические мишени: в данном случае мишенью является нейтральная эндопептидаза, при ингибировании которой возможно возрастание концентрации натрийуретических пептидов в крови.

Гипотезы патогенеза АД

Существует множество гипотез патогенеза АГ. Кратко рассмотрим некоторые из них: 1.Активация РААС РААС функционирует как эндокринно-гуморальная система, а также как система местной регуляции кровообращения. Мы выяснили, что основным компонентом эндокринно-гуморальной РААС является ангиотензин II. Его основные эффекты:

Системное повышение тонуса артерий мышечного типа и увеличение ОПСС
Повышение тонуса вен и увеличение венозного возврата к сердцу,повышение преднагрузки
Стимуляция альдостерона и задержка Na в органиме,в результате чего возрастает ОЦК
Стимуляция пролиферации кардиомиоцитов и гладкой мускулатуры сосудов

Ангиотензин II реализует свои эффекты через 2 типа рецепторов-АТ1 и АТ2. АТ1-рецепторы опосредуют вазоконстрикторные эффекты ангиотензина II, тогда как АТ2-рецепторы – стимуляцию клеточной пролиферации. Тканевая РААС. Местное кровообращение тканей и органов контролирует тканевой ангиотензин,образующийся в эндотелии сосудов. Долгосрочные эффекты тканевого ангиотензина:

Местная и органная вазоконстрикция
Гипертрофия сосудистой стенки и ЛЖ
Активация тромбоцитов
Активация фибропластического процесса в сосудистой стенке
Повышение тонуса афферентных артериол клубочков и увеличение реабсорбции ионов натрия в канальцах

2. Гиперактивация симпато-адреналовой системы Вследствие гиперактивации симпато-адреналовой системы происходят регуляторные нарушения:

Увеличение сократимости ЛЖ и ЧСС (сопровождается увеличением сердечного выброса – МО)
Стимуляция норадреналином, выделяющимся в синаптическую щель а1-адренорецепторов гладкомышечных клеток артериол, приводит к увеличению ОПСС
Стимуляция через в-адренорецепторы ЮГА почек, что приводит к активации РААС
Вазоконстрикция, возникающая под действием норадреналина, приводит к увеличению преднагрузки на сердце и увеличению МО

3. Прочие факторы

Нарушение экскреторной функции почек
Ожирение и гиперинсулинемия
Дисфункция эндотелия
Структурные изменения средних и мелких артерий
Нарушение барорецепторного звена системной регуляции АД

Последствия гипертонической болезни

Последствия гипертонической болезни - это поражение таких органов-мишеней, как: Сердце Поражение сердца проявляется :

Гипертрофией ЛЖ
Развитием сердечной недостаточности
Клиническими и инструментальными признаками коронарного атеросклероза (ИБС)
Высоким риском внезапной сердечной смерти

Сосуды

Дегенеративные изменения артериол (гиалиноз)
Гипертрофия стенок мышечного типа (что приводит к их ригидности)
Атеросклероз крупных артерий

Почки

Нефросклероз
Хроническая почечная недостаточность

Головной мозг

Гипертоническая дисциркуляторная энцефалопатия
Тромбозы церебральных артерий с развитием ишемических инсультов
Разрывы артериальных сосудов с кровоизлиянием в ткани мозга (геморрагический инсульт)

Лечение артериальной гипертензииОсновная цель лечения гипертонической болезни - максимальное снижение риска развития осложнений и смертности больных. Именно поэтому так актуальна разработка новых эффективных препаратов и их внедрение в клиническую практику. Прежде чем рассмотреть золотые стандарты лечения гипертонической болезни и предложенные новейшие препараты, предлагаю рассмотреть некоторые системы физиологической регуляции уровня АД. (3)

(6) Механизмы действия: Ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина Ингибирование ангиотензин-превращающего фермента, в результате чего не образуется ангиотензин-II.

Бета-блокаторов

Диуретиков

Антагонистов кальциевых каналов

Снижение силы сокращения миокарда
Уменьшение ОПСС
Уменьшение скорости АВ проведения
Подавляют пролиферацию гладкомышечных клеток (7)

Лечение ГБ направлено на

Снижение АД до целевого уровня
Предупреждение повреждения органов-мишеней
Активное воздействие на неблагоприятные факторы риска, способствующие прогрессированию АГ и развитию ее осложнений (3)

Новая группа препаратов в лечении гипертонической болезни

Единственным представителем новой группы препаратов, предложенных для лечения эссенциальной гипертензии, является LCZ696. Это первый в своем роде препарат с двойным действием, разработанный из пролекарства - ингибитора нейтральной эндопептидазы под названием АНU337 и валсартана (ингибитора рецепторов ангиотензина II первого типа) в соотношении 1:1. (8) Нейтральная эндопептидаза (NEP - neutral endopeptidase) - неспецифическая цинк-зависимая металлопротеиназа, расщепляющая в том числе натрийуретические пептиды. Синтезируется в аппарате Гольджи. Найдена в канальцах почек, легких, кишечнике, надпочечниках, сердце, головном мозге и перинефральных сосудах. NEP катализирует распад не только семейства предсердных натрийуретических пептидов, но также и других пептидных гормонов, таких как уродилатин и брадикинин. Ингибиторы нейтральной эндопептидазы (NEP-I) снижают кровяное давление за счет потенцирования натрийуретического, диуретического и вазорелаксирующего эффекта эндогенных натрийуретических пептидов. Кроме того, при нарастании концентрации натрийуретических пептидов в крови (за счет ингибирования NEP), усиливается синтез гуанозин-3’5’-монофосфата, который стимулирует расслабление миокарда и препятствует его гипертрофии. Но изолированное использование NEP- I не очень эффективно, так как в крови повышается концентрация определенных вазоконстрикторов, таких как ангиотензин II, эндотелин 1. Это происходит так как эндопептидаза, будучи неспецифическим ферментом, участвует в их метаболизме. Также нейтральная эндопептидаза инактивирует брадикинин. Поэтому целесообразно использование комбинированного препарата NEP-I и препарата антагониста РААС.(9)(10)Таким образом, мы можем представить механизм его действия в виде следующей схемы:

Для проверки эффективности и безопасности этого препарата было проведено двустороннее слепое рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование. Для этого LCZ696 сравнивали с валсартаном. Пациенты были отобраны в 18 странах (Аргентина, Канада, Дания, Финляндия, Франция, Германия, Венгрия, Италия, Латвия, Литва, Нидерланды, Польша, Россия, Словакия, Испания, Швеция, Тайвань и США) в период с 28.09.2007 по 4.03.2008 и пролечены в период с 12.10.07 по 7.07.2008. Основные характеристики пациентов: возраст 18-75 лет с неосложненной эссенциальной гипертензией 1-ой и 2-ой степени. Основными критериями для исключения из исследования были – гипертензия 3-ей степени, СД 1-го и 2-го типов, вторичная гипертензия, структурные и функциональные поражения сердца, ненормальные показатели Na и K в крови, клинически значимая анемия, нарушения функции почек и печени. Для чистоты эксперимента пациентам на время исследования было запрещено принимать определенные лекарства:

Другие антигипертензивные средства
Трициклические антидепрессанты
Системные глюкокортикостероиды
Ингибиторы МАО
Антиаритмики
НПВС
Симпатомиметики
Ингибиторы фосфодиэстеразы
А-блокаторы
Холестирамин

Все пациенты подписали письменное информированное согласие перед проведением исследования. Было создано 8 групп,отличающихся по по методу лечения:

100 мг LCZ696
200 мг LCZ696
400 мг LCZ696 (первая неделя - 200 мг, вторая и последующие - по 400 мг)
80 мг валсартана
160 мг валсартана
320 мг валсартана ( первая неделя - 160, вторая и последующие - по 320)
20 мг AHU377
Контрольная (плацебо) группа.

Именно такие цифры отношения LCZ696 к валсартану (100 мг к 80 мг, 200 мг к 160 мг, 400 мг к 320 мг) создают эквивалентную экспозицию валсартана в сравниваемых группах. Таким образом, можно сравнить дозы LCZ696 и валсартана, позволяющие одинаково блокировать АТ1–рецепторы и установить вклад ингибитора NEP в составе LCZ696 в снижении давления. Кроме того LCZ696 (400 мг ) и AHU377 (200 мг) cоздают одинаковую концентрацию NEP в крови. Для оценки безопасности были оценены следующие показатели:

АД
Стандартные гематологические показатели
Биохимические показатели крови
Изменения на ЭКГ
Физическое состояние
Побочные эффекты

Пациенты снимались с исследования, если диастолическое АД поднималось выше 110 мм рт.ст., а систолическое - выше 180 мм рт.ст.

Результаты исследования

1328 пациентам было назначено лечение. 1215 (91%) окончили 8-недельный курс лечения, 113 (9%) выбыли, либо были сняты с исследования. Анализ 3-х попарных изменений систолического и диастолического АД в группах LCZ696 и валсартана показал значительное более выраженное снижение АД от исходного в группах LCZ696 по сравнению с валсартаном, причем различия между LCZ696 в дозировке 100 мг и валсартаном 200 мг оказались незначительными.

Побочные эффекты, возникшие за 8 недель лечения были мягкими, нечастыми и преходящими. Частота возникновения была аналогична для всех 8-и групп, с небольшим преобладанием у группы LCZ696 400 мг и плацебо-группы. Самыми частыми побочными явлениями были:

Головные боли (у 3% пациентов)
Диарея (чуть выше по частоте возникновения у группы LCZ696, чем у плацебо-группы)
Головокружение (редко)
Обмороки (всего у 5 пациентов, по одному в каждой из групп: плацебо-группа, 400 мг LCZ696, 200мг AHU377; 2 случая в группе 200 мг LCZ696)

Cлучаев отказа от исследования в результате побочных явлений было 17 (1% испытуемых) с высокой частотой в группах AHU377 и плацебо-группе. У троих пациентов наблюдались тяжелые побочные явления, по одному пациенту из следующих групп:

100 мг LCZ696 (дорожное происшествие, перелом верхней конечности)
400 мг LCZ696 (боль в спине, диспноэ)
80 мг валсартана (рак эндометрия)

В течение всего исследования изменения в общеклинических и биохимических показателях были, в целом, очень незначительными и исследователи пришли к выводу, что они не имеют отношения к лечению. ЧСС пациентов снизилось на 1-2 удара в минуту. Значительных изменений веса выявлено не было. Изменения на ЭКГ, а также изменения физического состояния были клиничеcки не выражены

Некоторые итоги В данных исследованиях было показана эффективность и безопасность LCZ696 для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. У пациентов с 1-ой и 2-ой степенью артериальной гипертензии наблюдалось значительно большее снижение АД по сравнению с валсартаном. LCZ696 показал свою безопаснось и хорошую переносимость во всех дозах. Важно,что LCZ696 предпочтительно снижает систолическое давление, благодаря чему уменьшается пульсовое давление эффективнее, чем при применении валсартана. Это открытие позволяет предложить улучшенную защиту при некоторых симптомах сердечно–сосудистых заболеваний, связанных с систолической гипертензией (повышение пульсового давления) и ригидностью сосудов, таких как инфаркт миокарда и диастолическая сердечная недостаточность. Таким образом, исследование показало преимущества совместного ингибирования NEP и блокады AТ1 рецепторов в ряде сердечно-сосудистых заболеваний, таких как эссенциальная гипертензия и сердечная недостаточность.(1) Автор статьи: Харалампова Кристина Платоновна, студентка 4-го курса лечебного факультета ПМГМУ им. И.М.Сеченова. Библиография 1. Blood-pressure reduction with LCZ696, a novel dual-acting inhibitor of the angiotensin II receptor and neprilysin: a randomised, double-blind, placebo-controlled, active comparator study . Luis Miguel Ruilope, Andrej Dukat, Michael Böhm, Yves Lacourcière, Jianjian Gong, Martin P Lefk owitz. 2. Г.Е.Ройтберг, А.В.Струтынский «Внутренние болезни» (Сердечно-сосудистая система), 2007 г. 3.Биологическая химия с упражнениями и задачами: /учебник под ред.чл –корр. РАМН С.Е.Северина.-М.: ГЭОТАР-Медиа,2011.-624с.:ил. 4. «The natriuretic-peptide family» Martin R Wilkins, Juliana Redondo, Lesley A Brown. 5. «Atrial natriuretic peptide An Important Factor in Sodium and Blood Pressure Regulation» E. A. ESPINER A. M. RICHARDS Departments of Endocrinology and Cardiology, The Princess Margaret Hospital, Christchurch, New Zealand 6. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 9 ноября 2012 г. № 708н "Об утверждении стандарта первичной медико-санитарной помощи при первичной артериальной гипертензии (гипертонической болезни)" 7.Кукес В.Г,Фисенко В.П. Клиническая фармакология медленных блокаторов кальциевых каналов.-М.:Ремедиум,2003 8. Gu J, Noe A, Chandra P, Al-Fayoumi S, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of LCZ696, a novel dual-acting angiotensin receptor-neprilysin inhibitor (ARNi). J Clin Pharmacol 2010; 50: 401–14 9. González W, Soleilhac J-M, Fournié-Zaluski M-C, et al. Characterization of neutral endopeptidase in vascular cells, modulation of vasoactive peptide levels. Eur J Pharmacol 1998; 345: 323–31. 10. Robl JA, Sun CQ, Stevenson J, et al. Dual metalloprotease inhibitors: mercaptoacetyl-based fused heterocyclic dipeptide mimetics as inhibitors of angiotensin-converting enzyme and neutral endopeptidase. J Med Chem 1997; 40: 1570–77. 16 Abassi ZA, Tate JE, Golomb E, Keiser HR. Role of neutral endopeptidase in the metabolism of endothelin. Hypertension 1992