Всего за десять лет ингибиторы натрий-зависимого переносчика глюкозы-2 (SGLT2) коренным образом изменили подход ко второй линии терапии сахарного диабета 2 типа: эти препараты улучшают контроль уровня сахара в крови, а также их используют для лечения сердечной недостаточности и хронической болезни почек.  Появляется все больше доказательств того, что эти лекарства могут приносить пользу в лечении различных ревматологических заболеваний — подагры, системной красной волчанки (СКВ) и волчаночного нефрита. Ревматолог Эйприл Хорхе из Гарвардской медицинской школы и Клинической больницы штата Массачусетс в Бостоне подозревает, что ингибиторы SGLT2 могут оказаться краеугольным камнем в лечении множества ревматических заболеваний.

Например, у ингибиторов SGLT2 имеются большие перспективы в лечении подагры. Так считает ревматолог Чио Йокосе, MD, магистр медицинских наук, также работающий в Гарвардской медицинской школе и Клинической больнице штата Массачусетс. И доктор Хорхе, и доктор Йокосе как на недавних медицинских конференциях, так и в интервью рассказывали о потенциальной ценности этих препаратов в ревматологии. Однако необходимо сделать оговорку. На данный момент ингибиторы SGLT2 не одобрены для лечения ревматологических заболеваний, и ни один врач не готов назначать их не по протоколу. Однако благодаря исследованиям можно проложить путь к одобрению использования этих препаратов в ревматологии. И уже имеются хорошие новости: по всей видимости, многим ревматологическим пациентам уже можно принимать данные препараты в случае других заболеваний. Доктор Йокосе сообщает, что у значительной части пациентов при подагре имеются сопутствующие заболевания, для лечения которых показан прием ингибиторов SGLT2.

Каков потенциал антиподагрического действия ингибиторов SGLT2

Первый ингибитор SGLT2 канаглифлозин (Invokana) был одобрен FDA в 2013 году, за чем последовало одобрение дапаглифлозина (Farxiga), эмпаглифлозина (Jardiance), эртуглифлозина (Steglatro) и бексаглифлозина (Brenzavvy). Национальный нефрологический фонд докладывает, что эти препараты снижают содержание сахара в крови за счет выведения почками глюкозы с мочой из организма и защищают почки и сердце у пациентов с ХБП.

Как отметил доктор Йокосе в своей презентации на исследовательском симпозиуме Международной организации по подагре, гиперурикемии и заболеваниям, связанным с отложением кристаллов 2023 года, ингибиторы SGLT2 действительно стали препаратами-лидерами продаж, и теперь они включены во множество руководств и рекомендаций профессиональных обществ. Эти препараты не следует путать с широко популярными препаратами, известными как агонисты глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1), к которым относятся такие препараты, как семаглутид (Ozempic и Wegovy). Эти препараты обычно вводятся инъекционно (в отличие от пероральных ингибиторов SGLT2), и их показания к назначению различаются при диабете 2 типа и ожирении.

Доктор Йокосе рассказывает о результатах исследований по применению лекарственных препаратов при подагре. Он приводит в пример испытание 2020 года среди 295 907 взрослых испытуемых с диабетом 2 типа, которым впервые был назначен ингибитор SGLT2 или агонист GLP1 в период 2013–2017 гг. в США. Исследователи сообщили, что среди пациентом из группы приема ингибиторов SGLT2 риск впервые диагностированной подагры оказался на 36 % ниже (отношение рисков [ОР] 0,64; 95 % ДИ 0,57–0,72). В ходе аналогичного исследования (отчет 2021 года из Тайваня) также было выявлено уменьшение частоты заболеваемости подагрой у лиц, принимавших ингибиторы SGLT2, по сравнению с ингибиторами дипептидилпептидазы 4 (DPP4), лекарствами от диабета, прием которых не связан с более низким уровнем уратов в сыворотке. В ходе скорректированного анализа риск подагры оказался на 11 % ниже в группе приема ингибитора SGLT2 (скорректированное ОР 0,86; 95 % ДИ 0,78–0,95).

Что насчет рецидивирующей подагры? В исследовании 2023 года доктор Йокосе с соавт. отслеживали пациентов с диабетом 2 типа, которые начали принимать ингибиторы SGLT2 или ингибиторы DPP4. За период с 2013 по 2017 год у тех, кто принимал ингибиторы SGLT2, реже наблюдались факты обострений подагры (отношение частот [ОЧ], 0,66; 95 % ДИ, 0,57–0,75) и обращений в отделения неотложной помощи/госпитализации по поводу подагры (ОЧ, 0,52; 95 % ДИ, 0,32–0,84).

Доктор Йокосе предупреждает, что данные результаты требуют повторения на примерах других популяций и в сравнении с другими лекарствами. Другое исследование 2023 года проанализировало данные из Великобритании и пришло к аналогичным результатам в отношении риска рецидива подагры.

Снижение уровня уратов и уменьшение воспаления могут быть краеугольным камнем терапии

Как ингибиторы SGLT2 могут снизить риск подагры? По словам доктора Йокосе многочисленные исследования связали эти препараты со снижением уровня уратов в сыворотке крови, однако в ходе испытаний пациенты с подагрой часто исключались из выборки.

В небольшом новом исследовании, представленном на ежегодном собрании Американского Колледжа ревматологии в 2023 году, доктор Йокосе с соавт. сообщают, что у пациентов с подагрой, которые начали принимать ингибиторы SGLT2, содержание уратов оказалось ниже, чем у тех, кто принимал препараты сульфонилмочевины (группа препаратов терапии второй линии сахарного диабета 2 типа). В течение периода исследования, за 3 месяца до и после начала лечения, 43,5 % пациентов из группы приема ингибиторов SGLT2 достигли целевого уровня уратов в сыворотке (<6 мг/дл), по сравнению с 4,2 % пациентов, принимавших препараты сульфонилмочевины.

Доктор Йокосе сообщает, что не стоит пренебрегать масштабом этого снижения, пусть он и не такой выраженный, как тот, которого можно достичь при приеме правильных дозировок уратснижающих препаратов (аллопуринол или фебуксостат). Считается, что у пациентов с подагрой он составляет 1,5-2,0 мг/дл. Кроме того, предполагается, что ингибиторы SGLT2 обладают некоторыми противовоспалительными эффектами, которые могут влиять на те же молекулярные пути, лежащие в основе фоновых процессов воспаления и которые связывают с обострениями подагры. Тем не менее оба механизма, лежащие в основе снижения уратов в сыворотке и противовоспалительных эффектов ингибиторов SGLT2, требуют дальнейшего детального изучения.

Также она заявила, что необходимы проспективные исследования использования ингибиторов SGLT2 у пациентов с подагрой, где рассматривались бы сывороточные ураты, биомаркеры и клинические конечные точки (применительно к подагре), чтобы лучше понять благотворное влияние ингибиторов SGLT2 на течение подагры.

Неоднозначность результатов в контексте СКВ

В исследованиях ингибиторов SGLT2 пациенты с СКВ исключались, что ограничило понимание преимуществ этих препаратов для этой патологии, как сообщает доктор Хорхе из Клинической больницы штата Массачусетс и Гарвардской медицинской школы. Однако в одном небольшом исследовании I/II фазы был продемонстрирован приемлемый профиль безопасности дополнительной терапии дапаглифлозином среди взрослых пациентов с СКВ.

Команда доктора Хорхе работает над расширением арсенала терапии СКВ. На ежегодном собрании Американского Колледжа ревматологии (АКР) 2023 года ученые представили результаты исследования, объектами которого стали пациенты с СКВ, принимавшие ингибиторы SGLT2 (n = 426, в том числе 154 человека с волчаночным нефритом) или ингибиторы DPP4 (n = 865, в том числе 270 — с волчаночным нефритом). У пациентов, принимавших ингибиторы SGLT2, наблюдался меньший риск серьезных неблагоприятных сердечных событий (ОР 0,69; 95 % ДИ 0,48–0,99) и прогрессирования поражения почек (ОР 0,71; 95 % ДИ 0,51–0,98).

Доктор Хорхе сообщает о многообещающих результатах, однако у большинства пациентов с волчанкой, принимавших ингибиторы SGLT2, также был сопутствующий диабет 2 типа, что само по себе является показанием для использования ингибиторов SGLT2. Еще только предстоит изучить влияние ингибиторов SGLT2 на пациентов с СКВ и волчаночным нефритом, у которых нет отдельных показаний к назначению данных препаратов.

Доктор Хорхе добавляет, что идеальное время для старта применения ингибиторов SGLT2 при лечении волчаночного нефрита неизвестно. Непонятно, следует ли использовать эти препараты у пациентов с персистирующей протеинурией из-за повреждений волчаночным нефритом, или будет ли какая-то польза от приема этих препаратов при активном волчаночном нефрите в контексте курса иммуносупрессии.

Согласно данным другого исследования, опубликованного на ежегодном собрании АКР в 2023 году, ингибиторы SGLT2 могут не оказывать положительный эффект при волчаночном нефрите. Исследователи из Университета Джонса Хопкинса и Университета Мэриленда в Балтиморе наблюдали уменьшение выраженности снижения рСКФ [расчетной скорости клубочковой фильтрации] после начала приема ингибиторов SGLT2; но данный позитивный эффект не оказался статистически значимым… прием ингибиторов SGLT2 показал незначительную пользу при СКВ.

Ведущий автор исследования Мишель Петри, магистр здравоохранения из Университета Джонса Хопкинса, в интервью заявляет, что чудес от ингибиторов SGLT2 не ждут. Тем не менее в новых рекомендациях Европейского альянса ревматологических ассоциаций по СКВ теперь рекомендуется рассмотреть возможность использования препаратов у пациентов с волчаночным нефритом и снижением рСКФ. Между тем, сообщает доктор Хорхе, Американский колледж ревматологии в настоящее время разрабатывает новые рекомендации по лечению СКВ и волчаночного нефрита, а ингибиторы SGLT2, по всей видимости, станут объектом рассмотрения.

Доктор Хорхе не может с уверенностью сказать, каков механизм действия ингибиторов SGLT2 на патогенез волчанки. Она предполагает их влияние на гемодинамику, а также их потенциальный противовоспалительный эффект. Влияние на гемодинамику, как например, уменьшение внутриклубочковой гиперфильтрации и снижение артериального давления, вероятно, дает аналогичные преимущества пациентам с хронической болезнью почек при диабетической нефропатии или волчаночном нефрите с повреждением/рубцеванием и стойкой протеинурией. У пациентов с СКВ и другими хроническими системными ревматическими заболеваниями, такими как васкулит, связанный с AНЦА [антинейтрофильными цитоплазматическими антителами], также развивается поражение почек и сердечно-сосудистые заболевания, опосредованные воспалительными процессами.

Побочные эффекты и цена: как найти баланс?

По словам доктора Йокосе, ингибиторы SGLT2 в целом хорошо переносятся, а серьезные побочные эффекты наблюдаются редко. В число побочных эффектов входят нарушение мочеиспускания, жажда, генитальные инфекции, гриппоподобные симптомы и отеки. Кардиолог из Университета Гонконга Бернард Чунг, MBBCh, PhD, изучавший ингибиторы SGLT2, считает, что проблемы с мочеиспусканием понятны, потому что эти препараты усиливают глюкозурию. В исследовании доктора Йокосе 2023 года по изучению ингибиторов SGLT2 заявлено, что при рецидивирующей подагре у пациентов, принимавших эти препараты вероятность развития генитальных инфекций оказалась в 2,15 раза выше, чем в группе сравнения (отношение рисков 2,15; 95 % ДИ 1,39–3,30). По ее словам, это открытие «было тем, чего ожидали». Она добавила, что уровень генитальных инфекций оказался выше среди пациентов с диабетом, женщин и необрезанных мужчин. У большинства из них наблюдался только один легкий эпизод, который легко лечился местной терапией. По всей видимости, повышенного риска инфекций мочевыводящих путей не наблюдается.

Доктор Чунг добавляет, что «врачи должны знать о редком побочном эффекте — эугликемическом кетоацидозе — при котором у пациента увеличивается количество кетонов в крови, что значительно повышает ее кислотность, однако при этом содержание глюкозы остается в пределах нормального диапазона». Согласно данным сайта goodrx.com стоимость некоторых ингибиторов SGLT2 составляет около 550–683 долларов в месяц, что довольно дорого, однако все же дешевле, чем агонисты GLP-1, цена которых может достигать 1000 долларов и более в месяц. По данным Американского общества фармацевтов системы здравоохранения, в отличие от самых популярных агонистов GLP-1, таких как Ozempic, ни один из ингибиторов SGLT2 не является дефицитным. Доктор Йокосе заявляет, что если у человека, страдающего подагрой, уже есть показания к приему ингибиторов SGLT2 со стороны сердечно-сосудистой системы, почек и метаболических нарушений, их прием может принести пользу с точки зрения снижения уровня уратов в сыворотке и риска повторных обострений подагры. Следовательно, затраты оправдывают себя.

По ее словам известно, что существующие ныне возможности терапии при подагре неидеальны, а многие пациенты попадают в отделение неотложной помощи или госпитализируются из-за этой патологии, что само по себе дорого как для пациента, так и для системы здравоохранения. Следовательно, оптимизация или интеграция лечения подагры и сопутствующих заболеваний с помощью ингибиторов SGLT2 может быть выигрышным для пациентов с коморбидностью.

В случае СКВ многие пациенты вынуждены часто госпитализироваться, что также является источником высоких затрат для здравоохранения. Кроме того, хроническая болезнь почек и сердечно-сосудистые заболевания являются основными причинами инвалидизации и преждевременной смертности населения. Чтобы лучше понять, могут ли преимущества ингибиторов SGLT2 перевесить затраты на лечение, необходимы дальнейшие исследования.

Что касается назначения лекарств при волчанке, доктор Хорхе заявляет, что они могут быть одним из вариантов лечения волчаночного нефрита. По ее словам, не существует четкого консенсуса относительно идеального времени для старта терапии ингибиторами SGLT2, будь-то степень протеинурии или диапазон рСКФ. Однако менее спорно то, что применение ингибиторов SGLT2 должно быть рассмотрено, в частности, у пациентов с волчаночным нефритом и продолжающейся протеинурией, несмотря на использование адекватной традиционной терапии. Доктор Йокосе добавляет: «Если передо мной пациент с подагрой и с одним или несколькими из [упоминаемых выше] сопутствующих заболеваний, и он еще не принимает ингибитор SGLT2, я обязательно проинформирую пациента об этом классе лекарств и проконсультируюсь с его врачами о целесообразности старта терапии этим препаратом».

Доктор Йокосе, доктор Петри и доктор Чунг не предоставили соответствующей информации. Доктор Хорхе рассказала, что участвовала в клинических исследованиях по СКВ, финансируемых компаниями Bristol-Myers Squibb и Cabaletta Bio; те исследования не были связаны с ингибиторами SGLT2.