Ультразвуковая спячка

То, как организм млекопитающих входит в состояние замедленного обмена веществ, которое обозначают терминами «оцепенение» и «спячка», интересовало ученых десятилетиями, однако лишь недавно удалось раскрыть основы центральных механизмов контроля, регулирующих развитие состояния оцепенения. Ян с соавт. (из Отделения Биомедицинской инженерии Вашингтонского Университета в Сент-Луисе, штат Миссури, США) демонстрируют, что состояния, характеризующиеся пониженной скоростью метаболизма, подобные оцепенению, могут быть активированы неинвазивным путем — воздействием ультразвука. В будущем это открывает новые пути практического применения механизмов, лежащих в основе процесса оцепенения.

Млекопитающие и птицы обладают одной уникальной особенностью — их организм способен поддерживать высокую температуру тела и высокую скорость обмена веществ, что дает много преимуществ, но по своей природе это энергетически затратно. При этом многие гомойотермные виды животных реагируют на такие энергетически неблагоприятные условия, как например, нехватка пищи или понижение температуры окружающей среды, путем перехода в состояние гипотермии и заторможенного метаболизма. Таким образом, уменьшается расход энергии аналогично тому, как люди выключают домашние обогреватели с целью экономии на счетах за отопление. Кратковременное снижение скорости метаболизма называют дневным или оцепенением, индуцированным голоданием, тогда как долговременное снижение скорости обмена веществ, что преимущественно носит сезонный характер, обозначают термином «спячка».

Отсутствие повреждения тканей во время естественного оцепенения и гибернации предполагает, что существуют некие центральные механизмы контроля, которые четко координируют работу периферических органов [1]. Осведомленность ученых о центральных механизмах, контролирующих оцепенение, заметно возросла в последние годы благодаря технологическим инновациям, которые позволили выявить группы нейронов в преоптической и дорсомедиальной зонах гипоталамусе, которые необходимы для активации данного состояния и его поддержания [2-5]. Активностью этих популяций нейронов можно манипулировать с большой временной разрешающей способностью посредством оптогенетики [6], однако этот метод слишком инвазивен при потенциальном приложении его на человеческий организм. «Замораживание» человеческого метаболизма обладает множеством преимуществ. Например, это позволит сохранить органы для трансплантации или операции. Или же у пациентов в реанимации уменьшит степень повреждения клеток во время остановки сердца и инсульта. Также практическое применение этой концепции позволит человеку «впасть в спячку» для осуществления дальних космических экспедиций, ведь по прогнозам путешествие до нашей ближайшей планеты — Марса — составит 7–8 месяцев в пути [7].

Ян с соавт. [8] своей работой представляют огромный прорыв в практическом применении вышеобозначенных теорий для человека: ученые, используя ультразвук, сумели неинвазивным путем индуцировать у мышей состояние, подобное оцепенению. Авторы продемонстрировали, что возможно нацеливать ультразвуковые лучи таким образом, чтобы точно активировать нейроны в преоптической области. Примечательно, что маленькие ультразвуковые датчики были закреплены на головах мышей, чтобы животные не были скованы в передвижении. У мышей, подвергнутых воздействию короткого 10-секундного ультразвукового импульса, почти мгновенно снижалась скорость метаболизма и развивалась гипотермия, которая зависела от температуры окружающей среды. У мышей снижалась частота сердечных сокращений и активность, их организм переключался с метаболизма сахаров на метаболизм жиров, а также у них повышалась температура хвоста, что свидетельствовало об активном сбросе тепла (типичные признаки естественного оцепенения). Примечательно, что после ультразвуковой стимуляции организм мышей спонтанно восстанавливал нормальную скорость метаболизма и температуру. Кроме того, авторы разработали портативный автоматический контроллер с системой обратной связи, в который непрерывно поступала информация о т.н. температуре ядра тела, чтобы инициировать еще один ультразвуковой импульс, необходимый для поддержания стабильного состояния сниженного метаболизма в течение длительного периода до 24 часов (рис. 1).

Следующим этапом работы авторов стала идентификация эффекторных молекул, реагирующих на ультразвук. В ходе экспериментов ex vivo удалось подтвердить факт активации преоптических нейронов ультразвуком, выявив усиленную кальциевую сигнализацию, в то время как секвенирование генетических последовательностей отдельных нейронов продемонстрировало, что канал TRPM2 участвует в формировании реакции на ультразвук. Нейроны с экспрессией гена ADCYAP1 (кодирует «гипофизарный полипептид, активирующий аденилатциклазу») обладают большим количеством таких TRPM2-каналов; ранее уже отмечалась роль этих нейронов в развитии оцепенения [2]. Поразительно, что подавление активности TRPM2 нивелировало способность ультразвука вызывать состояния, сходные с оцепенением. Проекции активированных нейронов достигают дорсомедиального гипоталамуса, что согласуется с другими исследованиями, предполагающими его роль в модуляции оцепенения, но не в непосредственном «входе» в это состояние [5]. По-видимому, бурая жировая ткань — основной термогенный эффекторный орган, поскольку у мышей, лишенных разобщающего белка 1 (ключевого белка для термогенеза бурой жировой ткани), наблюдались ослабленные эффекты вследствие воздействия ультразвука.

Таким образом, направленный ультразвук активирует гипоталамическую цепь, которая позволяет мышам входить в контролируемые состояния пониженной интенсивности обмена веществ, сходные с естественным оцепенением. Однако может ли подобная цепь активироваться у млекопитающих, не способных в естественных условиях погружаться в состояние оцепенения, например, у людей?

Состояния оцепенения и спячки обнаруживаются у птиц и у всех трех инфраклассов млекопитающих (однопроходных, сумчатых и плацентарных). Это подтверждает идею о том, что оцепенение является плезиоморфным признаком [9] (т.е. более древним, по сравнению с высокой скоростью метаболизма и температурой тела). Если принять оцепенение как плезиоморфную характеристику, возникает вопрос: возможно ли каким-либо образом запустить снова «программу» оцепенения у видов, утративших способность естественным путем входить в состояние оцепенения? На протяжении порядка 25 лет известно, что, по крайней мере, один вид приматов (толстохвостый карликовый лемур) способен впадать в оцепенение [10] и спячку [11], чтобы преодолеть нехватку пищи во время тропического засушливого сезона. Таким образом, другие приматы (в том числе и человек) теоретически могут нести в своем геноме последовательности, которые так или иначе связаны с управлением состояний сниженной активности метаболизма. Однако масса карликового лемура, по меньшей мере, в 100 раз меньше таковой у взрослого человека (600 г против 60 кг), следовательно, возникает вопрос, а возможно ли вообще развитие состояний сниженного обмена веществ у более крупных млекопитающих? У медведей сходные состояния возникают зимой, при этом скорость основного обмена снижается до 75 %, что лишь незначительно влияет на температуру тела [12]. Можно сделать вывод, что длительные состояния сниженной интенсивности обмена веществ возможны у млекопитающих даже крупнее человека.

Ян с соавт. демонстрируют, что аналогичная ультразвуковая технология эффективна также и у крыс, которые являются такими же облигатными гомойотермными млекопитающими, как и люди. Таким образом, «повторный запуск» состояния оцепенения с помощью ультразвука возможен. Это в значительной степени обнадеживает дальнейшие испытания на этом поприще, с целью выхода на практическое применение у человека.

Однако из соображений безопасности не следует пренебрегать оставшимися предостережениями об индуцированном ультразвуком состоянии замедленного метаболизма у млекопитающих: как затем ускорить метаболизм и вывести организм из состояния глубокой торпидности? Как и при ранее предпринимавшимся попыткам вызвать оцепенение с помощью инфузии сероводорода, в других экспериментах при холодных условиях с более низкой температурой тела мыши не восстанавливали скорость метаболизма спонтанно [13]. Не до конца ясно снизится ли температура тела ниже определенного фатального порога у крупных видов, например, человека, а потому механизмы контролируемой обратной связи крайне важны для стабилизации температуры на хорошо переносимых организмом уровнях. Теперь неинвазивные ультразвуковые технологии позволят глубоко исследовать механизмы активации подобных состояний, стимулы и пути развития которых пока что неизвестны, однако обладают колоссальной научной ценностью.

Благодаря серии недавних публикаций исследовательское сообщество сделало важные шаги к пониманию роли головного мозга во время активации состояния спячки. В частности, в инновационном исследовании Ян с соавт. объединяют разные технологии, чтобы раскрыть молекулярные тайны и проложить путь к неинвазивной индукции оцепенения. То, что может показаться маленьким шагом в рамках одной исследовательской группы, обещает стать гигантским скачком для всего человечества: ведь состояния, подобные оцепенению, найдут свое применение как в медицине здесь, на планете, так и в путешествиях в далекий космос.