Иммунная тромбоцитопения, индуцированная вакциной от COVID-19

Пандемия COVID-19, вызванная коронавирусом тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2), явилась стимулом для разработки высокоэффективных вакцин, производство которых ведется с беспрецедентной скоростью с использованием разнообразных технологий. В первичных клинических испытаниях, в которых приняли участие десятки тысяч взрослых людей, не было выявлено никаких серьезных признаков небезопасности, за исключением редких случаев анафилаксии, и на сегодняшний день риск серьезных побочных эффектов остается чрезвычайно низким после вакцинации более 400 миллионов человек во всем мире [1]. Однако неудивительно, что появляются новые свидетельства возникновения побочных эффектов по мере вакцинирования большего числа людей, а период наблюдения, соответственно, увеличивается. К примеру, существуют случаи иммунной тромбоцитопении и кровотечения без тромбоза, что было выявлено после воздействия вакцин на основе матричной РНК (мРНК) производства Moderna (мРНК-1273) и Pfizer-BioNTech (BNT162b2) [2].

Издание «The Journal» опубликовало три независимых описательных исследования 39 человек с синдромом, характеризующимся тромбозом и тромбоцитопенией, который развился в период от 5 до 24 дней после первого этапа вакцинации препаратом ChAdOx1 nCoV-19 (AstraZeneca), рекомбинантной вакциной на основе аденовирусного вектора шимпанзе, кодирующего шипиковый белок SARS-CoV-2 [3–5]. Люди были здоровы или находились в стабильном с медицинской точки зрения состоянии, и очень у немногих из них были случаи тромбоза, согласно их анамнезу. Большинство пациентов были женского пола, моложе 50 лет, и некоторые из них получали заместительную терапию эстрогенами или оральные контрацептивы. У примечательно большого числа пациенток были тромбозы в необычных местах — в частности, тромбоз церебрального венозного синуса или тромбоз воротной, чревной или печеночной вены. У других пациентов были выявлены тромбозы глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии или острые артериальные тромбозы. Среднее количество тромбоцитов на момент постановки диагноза составляло приблизительно от 20 000 до 30 000 на мм^3 (весь диапазон значений — от 10 000 до 110 000), но скорость снижения количества тромбоцитов, предшествовавшая тромбозу, неизвестна. Высокие уровни d-димера и низкие уровни фибриногена были обычными находками, предполагающими системную активацию коагуляции. Около 40 % пациентов умерли, некоторые от ишемического повреждения головного мозга, сочетанного кровоизлияния или от обоих состояний, часто после антикоагулянтной терапии.

Такое сочетание тромбоза и тромбоцитопении привело к рассмотрению в качестве диагноза «гепарин-индуцированной тромбоцитопении», однако ни один из пациентов не принимал препараты гепарина до начала данного патологического состояния. Хотя патогенез данного синдрома вакцино-индуцированной иммунной тромботической тромбоцитопении (VITT) еще не ясен, определенные выводы совпадали во всех трех исследованиях. Почти у каждого пациента присутствовали высокие титры антител к комплексам IV фактора тромбоцитов (PF4) с полианионом. Данный факт был выявлен с помощью твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA), а также с помощью анализов, основанных на реакции активации тромбоцитов, которая при проведении тестирования была усилена добавлением PF4. Однако, в отличие от гепарин-индуцированной тромбоцитопении, связывание антител с PF4 происходило в отсутствие гепарина. Этот серологический паттерн отражает результаты у пациентов с «атипичной» или «аутоиммунной» гепарин-индуцированной тромбоцитопенией, у которых тромбы развиваются в отсутствие воздействия гепарина [6], но расположение тромбов у пациентов с тем состоянием явно отличается от такового у пациентов с VITT. На основании этих данных диагноз VITT должен подтверждаться с помощью ИФА с PF4. Нельзя полагаться на экспресс-тесты, часто используемые для выявления гепарин-индуцированной тромбоцитопении, если они не прошли оценку для использования при постановке или исключении диагноза VITT, учитывая потенциальные различия в антигенной мишени или чувствительности [5].

В соответствии с той ограниченно доступной информацией по лечению, внутривенное введение иммуноглобулина и высоких доз глюкокортикоидов может увеличить количество тромбоцитов в течение нескольких дней, что может ограничить риск геморрагической трансформации, особенно при назначении антикоагулянтной терапии. Иммуноглобулин препятствует опосредованной антителами элиминации тромбоцитов и может подавлять активацию тромбоцитов иммунными комплексами путем блокирования тромбоцитарных рецепторов FcRγIIA, как при гепарин-индуцированной тромбоцитопении [7]. Хотя состояние некоторых пациентов улучшилось после введения им низкомолекулярного гепарина, представляется разумным выбрать из негепариновых антитромботических средств те, которые используются для лечения гепарин-индуцированной тромбоцитопении, с учетом снижения риска кровотечения [8]. Ожидается, что высокая смертность, связанная с VITT, снизится при более ранней диагностике и улучшенных подходах к лечению.

В ходе клинических испытаний, приведших к одобрению вакцины ChAdOx1 nCoV-19 [9], никаких признаков тромбоза выявлено не было. В настоящее время вакцина введена 34 миллионам человек по всему миру. Частота случаев VITT, по первоначальной оценке, составляет примерно 1 на 100 000, что следует рассматривать в контексте общей заболеваемости тромбозом венозного синуса головного мозга среди населения в целом (по оценкам, от 0,22 до 1,57 случая на 100 000 в год). Изначально фокус вышеописанных исследований может отражать склонность к изучению пациентов с тяжелым тромбозом, возникающим в необычных местах. Со временем может появиться более полная картина тромботических осложнений. Требуется больше информации о потенциальных факторах риска, помимо молодого возраста и женского пола. Также необходимы данные о титре антител, связанных с PF4, от всех реципиентов вакцины, особенно от тех, у кого был тромбоз в местах, отличных от известных к настоящему времени среди пациентов с VITT. Это необходимо для применения Байесовского анализа для оценки вероятности развития заболевания на основе как клинических признаков, так и титра антител в оптимизированных методах диагностики. Этого может быть сложно добиться, потому что многие случаи тромбоза, возникающие после вакцинации, вряд ли могут быть спровоцированы воздействием непосредственно вакцины. Лучшее понимание того, как вакцина индуцирует синтез этих активирующих тромбоциты антител, может также дать представление о продолжительности воздействия антигена и риске повторного возникновения тромбоза, что будет признаком необходимости применения расширенной антикоагулянтной терапии, а это может привести к улучшению разработки вакцины.

В настоящее время в Европейское агентство по лекарственным средствам стали поступать сведения о новых патологических случаях, таких как:

• тромбоз венозного синуса головного мозга (около 169 случаев) и тромбоз чревных вен (53 случая) среди 34 миллионов реципиентов вакцины ChAdOx1 nCoV-19;
• тромбозы в системе кровоснабжения центральной нервной системы (35 случаев) среди 54 миллионов реципиентов мРНК-вакцины Pfizer–BioNTech;
• тромбозы венозного синуса головного мозга (5 возможных случаев среди 4 миллионов реципиентов мРНК вакцины Moderna).

Следует подчеркнуть, что не все эти сообщения были подвергнуты строгому централизованному рассмотрению, и не был проведен учет результатов тестов на антитела к PF4; однако эти цифры могут быть заниженными, поскольку учет подобных случаев проводится на основании добровольных сообщений привитых лиц. Тем не менее, должны вызывать настороженность случаи, когда пациенты после вакцинации против SARS-CoV-2 обращаются с симптомами со стороны центральной нервной системы или брюшной полости.

Эти новые наблюдения поднимают важные научные вопросы, имеющие клиническое значение. Какой компонент или компоненты вакцины (аденовирусная последовательность, шипиковый белок или другой компонент) вызывают новый ответ на, казалось бы, неродственный макроорганизму белок PF4? Почему осложнение, по-видимому, более распространено после контакта с одним конкретным аденовирусным вектором? Каков риск после ревакцинации? Как антитела VITT взаимодействуют с антителами к PF4, которые присутствуют после инфекции SARS-CoV-2, что было описано у пациентов с подозрением на гепарин-индуцированную тромбоцитопению [10–12 ]? Является ли PF4 сторонним компонентом внутри иммунного комплекса, активирующего тромбоциты, или он непосредственно способствует разрастанию сгустка? Связана ли атипичная локализация тромбов с локализацией антигена или сосудистой реакцией? Распространяется ли тромбоз вдоль сосудистой и кроветворной поверхностей, высвобождая различные анионные кофакторы, как при гепарин-индуцированной тромбоцитопении? Исходя из одного предварительного исследования, антитела к PF4 не перекрестно реагируют с белком-шипом [13]. Подробное изучение антител к PF4 после перенесения естественной инфекции и после вакцинации против SARS-CoV-2 может дать представление о риске развития VITT и патофизиологических механизмах, лежащих в основе этого состояния.

Предупреждение: хотя анти-PF4-полианионные антитела встречаются часто (например, они выявляются у 25–50 % пациентов после перенесенных сердечно-сосудистых операций), гепарин-индуцированная тромбоцитопения является редким состоянием. Тромбоз венозного синуса головного мозга или тромбы в сосудах брюшной полости только в редких случаях развиваются у пациентов с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией. Это свидетельствует о том, что понимание патогенеза VITT является неполным, а измерение патогенных анти-PF4-антител среди всех реципиентов вакцины не установлено как необходимое условие. Чтобы замкнуть цепь, следующим шагом должна стать прямая демонстрация того, как антитела к PF4 индуцируют тромбоз и тромбоцитопению на модели in vivo.

Следует подчеркнуть очень низкую распространенность этого осложнения вакцинации, каким бы тяжелым оно ни было, по сравнению с преимуществами предотвращения COVID-19 (состояние, приводящее к летальному исходу от 1 до 2 % случаев и потенциальным долгосрочным последствиям). По состоянию на 9 апреля 2021 г., как минимум в пяти странах были введены ограничения (в основном по возрасту), в соответствии с которыми пациенты могут получать вакцину ChAdOx1 nCoV-19, а Центры по контролю и профилактике заболеваний и Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов ввели временные моратории на применение вакцины Johnson & Johnson/Janssen. Проблемы того, можно ли определить конкретные группы населения в качестве наиболее подходящих кандидатов для той или иной вакцины, а также того, как и кем должно отслеживаться описанное редкое потенциальное осложнение, потребуют дополнительных исследований.