Криптококковый менингит

Инфекционная заболеваемость, обусловленная дрожжами рода Cryptococcus neoformans, заметно возросла за последние 20 лет, что обусловлено эпидемией ВИЧ [1]. Криптококковый менингит является распространенной оппортунистической инфекцией и в подавляющем большинстве случаев регистрируется у людей со СПИДом [1], чаще всего в Юго-Восточной Азии, Южной и Восточной Африке. В некоторых районах Африки, к югу от Сахары, где распространенность ВИЧ самая высокая, криптококковый менингит в настоящее время является основной причиной инфекционной смертности, опережая стрептококковые пневмонии. Смертность от ВИЧ-ассоциированного криптококкового менингита остается высокой (10–30 %) даже в развитых странах из-за недостаточной эффективности существующих противогрибковых препаратов и их комбинаций у людей с иммунодефицитом, а также из-за недостаточно эффективной профилактики осложнений [1].

Cryptococcus neoformans — это сапрофит. Выделяют пять серотипов на основе капсульных полисахаридных антигенов. Чаще всего заболевание вызывают грибы с серотипом А. Данного возбудителя можно встретить повсеместно, однако главным образом он встречается в тропиках и субтропиках. Исследования, проводимые американскими учеными в конце прошлого столетия в Южной Америке, показали, что большое количество грибов Cryptococcus neoformans встречается в середине ствола разлагающих деревьев. То есть можно говорить о том, что данный вид вырабатывает фермент лакказу, который катализирует ряд реакций окисления ароматических и не ароматических соединений [2].

До эпидемии СПИДа заболеваемость криптококкозом в США составляла менее одного случая на миллион. В 1980-ых годах данный показатель увеличился в 89 раз. В Европе и Австралии доля данного заболевания составляет 5–10%. С ростом использования флуконазола, появлением ВААРТ и иных эффективных препаратов во второй половине 1990-ых годов ежегодная заболеваемость криптококкозом снизилась [2,3].

Инфекция субарахноидального пространства почти всегда сопровождается поражением головного мозга, поэтому чаще всего диагностируется менингоэнцефалит [2]. Пациенты страдают от головной боли, лихорадки, недомогания, меняется психоэмоциональное состояние. Наблюдается менингизм, параличи, парезы и другие неврологические синдромы. Картина криптококкового менингита мало чем отличается от иных форм. Осложнения встречаются часто, примерно в 48 % случаев [2].

У ВИЧ-инфицированных пациентов болезнь ассоциируется с глубокой иммуносупрессией, обычно возникающей при числе CD4 < 100 клеток/мкл [4]. Вероятность поражения органов за пределами ЦНС и рецидива выше, особенно если антигрибковая терапия прекращается до начала эффективной антиретровирусной терапии. По сравнению с ВИЧ-отрицательными пациентами течение, как правило, более острое и связано с более высокими титрами сывороточных криптококковых антигенов и плохой воспалительной реакцией CSF (количество лейкоцитов < 20/µl) [3,4].

Лечение в первую очередь связано с применением двух основных препаратов или их комбинаций.

Амфотерицин B является фунгицидным агентом, который связывается с эргостерином в грибной плазменной мембране, повышая проницаемость для протонов и моновалентных катионов, таких как калий. Антигрибковая активность также может быть обусловлена стимуляцией выработки активных форм кислорода в грибковых клетках, а также со стимуляцией выработки противовоспалительных цитокинов. Амфотерицин В является эффективным средством лечения в дозах 0,3–0,5 мг/кг/сутки в течение 10 недель. При лечении этим препаратом положительный исход лечения наблюдается более чем в 50 % случаев у лиц, чье заболевание не связано с ВИЧ-инфекцией. Данный препарат имеет концентрационно-зависимую активность и в дальнейших исследованиях было выявлено, что в дозах 0,7 мг/кг/сутки результаты лечения оказались гораздо лучше. Рекомендуемые дозы составляют 0,7–1 мг/кг/сутки, хотя нет клинических данных, сравнивающих 0,7 мг/кг с 1 мг/кг. Не стоит забывать, что данный препарат является нефротоксичным и требует соответствующей дезинтоксикационной терапии [4,3].

Флуцитозин, разработанный в качестве противоопухолевого препарата, широко применяется для лечения криптококковой инфекции. В криптококковых клетках флуцитозин превращается в аналог пиримидина, ингибирующий синтез нуклеиновых кислот. Он растворим в воде, хорошо усваивается и хорошо проникает во все ткани. В начальных исследованиях монотерапия флуцитозином обычно приводила к развитию резистентности [4,3]. Однако это не является проблемой, если его комбинировать с амфотерицином B. В последнем крупном американском исследовании 2015 года добавление флуцитозина 100 мг/кг/день к амфотерицину В 0,7 мг/кг/день увеличивает скорость выздоровления с 24 до 18 дней [4,3].

Изучение конкретных случаев заболевания показало, что первичная антигрибковая профилактика флуконазолом резко снижает риск развития криптококкового менингита у больных СПИДом с низким уровнем CD4. Тем не менее такая стратегия так и не нашла широкого распространения в развитых странах. В настоящее время подобная терапия применяется в Таиланде, в клиниках, занимающихся ВИЧ больными, а в Африке проводятся исследования по вопросу повышения эффективности профилактики флуконазолом [3].

Источники:

1. Van der Horst CM, Saag MS / Treatment of cryptococcal meningitis associated with the acquired immunodeficiency syndrome// N. Engl J. Med – 2012 — № 3 – С. 15–21.
   
2. Perfect JR , Marr KA, Walsh TJ / Voriconazole treatment for less-common, emerging, or refractory fungal infections // Clin. Infect Dis. – 2010 — № 1 – С. 1122 — 1131
   
3. Pappas PG, Bustamante B, Ticano E / Recombinant interferon-γ1b as adjunctive therapy for AIDS-related acute cryptococcal meningitis// J Infect Dis — 2016 — № 11 – С 2180-2185
   
4. Fessler RD, Sobel J, Guyot L / Management of elevated intracranial pressure in patients with cryptococcal meningitiss // N. Engl J. Med – 2008 – С.9-13