Эффекты интенсивного снижения артериального давления на сердечно-сосудистые и почечные исходы

Стратегия поиска и критерии отбора Мы выполнили модернизацию систематического обзора литературы, используя те же методы и допуская нормы ведения отчетности, рекомендованные руководством для мета-анализов интервенционных исследований PRISMA (приложение 11-13). Мы идентифицировали релевантные исследования путем поиска с использованием Ovid среди следующих баз данных: MEDLINE (с 1 января 1950 по 3 ноября 2015), Embase (с 1966 по 3 ноября 2015) и базы данных Cochrane Library (по 3 ноября 2015); мы использовали релевантные ключевые слова и медицинские предметные указатели, включающие все варианты написания антигипертензивных препаратов, целевое артериальное давление, интенсивную терапию артериального давления, интенсивный контроль артериального давления, не допускающую отклонений терапию артериального давления, точный контроль артериального давления, жесткую терапию артериального давления, жесткий контроль артериального давления (приложение 21-25). Исследования соответствовали критериям включения, если они имели разные целевые значения артериального давления или различные изменения артериального давления между группой, получающей антигипертензивную терапию в меньших дозах в сравнении с группой, получающей более активное лечение. Наш поиск был ограничен рандомизированными контролируемыми исследованиями, наблюдение в которых длилось, по крайней мере, 6 месяцев, но мы не использовали никаких возрастных или языковых ограничений. Списки использованной литературы из найденных исследований и обзорных статей были вручную отсканированы с целью выявления любых других релевантных исследований.  На веб-сайте ClinicalTrials.gov мы также провели поиск рандомизированных исследований, которые были зарегистрированы как завершенные, но еще не были опубликованы. Обновленные поиск литературы, извлечение данных и оценка качества были сделаны независимо друг от друга двумя авторами (ХХ и АВ) с использованием стандартизированного подхода (см. приложение 2-10, 21-25). Все завершенные рандомизированные контролируемые исследования, которые сравнивали менее интенсивные целевые значения артериального давления с фармакологическими антигипертензивными препаратами, соответствовали критериям включения, в том числе те, которые включали участников с гипертонией, высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний и/или заболеваний почек. Извлечение данных и оценка качества Были получены опубликованные отчеты для каждого исследования; извлечена стандартная информация и помещена в развернутую таблицу. Данные извлечены из каждой статьи, включая исходные характеристики пациента (возраст, пол, средние уровни систолического и диастолического артериального давления, диабет в анамнезе, гипертензия в анамнезе и ХБП), контрольное целевое значение в каждой группе, используемые антигипертензивные препараты, продолжительность последующего врачебного наблюдения, среднее снижение систолического и диастолического артериального давления в течение исследования, осложнения в исходе и побочные эффекты. Мы судили о качестве исследования по оценке процедур их рассмотрения для рандомизации, маскировки распределения терапии, полноты последующей деятельности и использования анализа выборки всех получающих лечение пациентов. Инструмент Cochrane Collaboration’s был использован для оценки риска предвзятости. Любые разногласия в извлеченных данных отправлялись на суд к третьему рецензенту (AR). Исходы Из исходов интересовали: основные кардиоваскулярные осложнения, определяемые как инфаркт миокарда, инсульт, сердечная недостаточность, внезапная сердечная смерть в отдельности и в сочетании; несосудистые и все летальные исходы, терминальная почечная недостаточность и побочные эффекты. Прогрессирование альбуминурии (определяется как дебют микроальбуминурии/макроальбуминурии или переход от микроальбуминурии к макроальбуминурии) и ретинопатии (прогрессирование ретинопатии ко второй и более стадии) также были записаны для исследований, которые были проведены у пациентов с диабетом. Статистический анализ Для каждого исследования мы подсчитали индивидуальные относительные риски (RR) и 95% ДИ для каждого исхода прежде, чем их объединить. Мы получили суммарные оценки RR с помощью модели случайных эффектов DerSimonian, со вторичным анализом как модели с фиксированными эффектами. Для артериального давления мы использовали среднее различие между группами, которые, в ходе исследования, получали интенсивную антигипертензивную терапию в сравнении со стандартной. Мы оценивали процент изменчивости в различных исследованиях, имеющих отношение к гетерогенности без участия изменчивости, с использованием статистики I². Мы оценили систематическую ошибку маленького исследования, стратифицируя эффекты терапии по размеру выборки. Мы исследовали доказательства гетерогенности в оценке эффективности лечения, относящейся к исходным характеристикам исследований, путем сравнения суммарных результатов, полученных из подмножеств исследований, сгруппированных по числу пациентов, уровню сердечно-сосудистых осложнений, возрасту, диабету, целевому артериальному давлению и исходному уровню артериального давления. Мы также исследовали потенциальную гетерогенность, используя одномерную мета-регрессию. Двустороннее значение р менее 0·05 рассматривалось как статистически значимое. Для всех статистических анализов использовалась Stata version 13.0. Роль источника финансирования Спонсоры исследования не играли никакой роли в проектировании исследования, в сборе, анализе или интерпретации данных, в написании отчета или решении о предоставлении для публикации. XX, EA, JL и AR имели полный доступ ко всем данным, а ХХ и AR были ответственны за решение о предоставлении в публикацию. В соответствии с нашей стратегией поиска было найдено 4300 записей. После удаления дубликатов, было рассмотрено 2979 тезисов, из которых было отобрано 95 публикаций для полнотекстового обзора. Этот процесс выделил 21 публикацию и 19 исследований (рисунок 1) (Mant J, личное сообщение), которые включали 44 989 участников с 2496 случаями основных кардиоваскулярных осложнений (14 исследований), 1762 летальных исхода по различным причинам (19 исследований) и 514 случаев терминальной стадии почечной недостаточности (8 исследований, приложение 2-8). Все исследования имели немаскированный тип, с очень небольшими последующими потерями пациентов (0–4·9%). Средний период наблюдения составил 3·8 лет (диапазон 1·0–8·4 лет). Риск системной ошибки существенно изменялся во всех исследованиях (приложение 9-10). Из 19 исследований, пять (6960 участников) включали только пациентов с диабетом, а шесть набирали исключительно участников с хронической болезнью почек (2809 участников). Одно из исследований было выполнено у детей с хронической болезнью почек и гипертензией (385 участников, средний возраст 11·5 лет). Два исследования (609 участников) набирали пациентов с диабетом, но без гипертонии, имеющих среднее артериальное давление 136/84 мм. рт. ст. и 126/84 мм. рт. ст. Другие 17 исследований (44 380 участников) набирали исключительно пациентов с гипертензией и заболеваниями сосудов, болезнями почек, диабетом или иными факторами риска. Средний исходный уровень артериального давления в исследованиях на взрослых был между 123 и 172 мм. рт. ст. для систолического артериального давления и между 75 и 105 мм. рт. ст. для диастолического артериального давления, при общем среднем 159/92 мм. рт. ст. Уровень среднего артериального давления в динамике в группе менее интенсивной антигипертензивной схемы был 140/81 мм. рт. ст., в сравнении с 133/76 мм. рт. ст. в группе более интенсивного лечения. Целевые значения артериального давления колебались между исследованиями и некоторые исследования имели изменения артериального давления в качестве конечного целевого значения, в то время как другие имели смесь целевого уровня и изменения артериального давления. В нескольких исследованиях “интенсивных” групп, целевые значения были ниже чем 140-150 мм. рт. ст. для систолического артериального давления и ниже чем 85-90 мм. рт. ст. для диастолического артериального давления, тогда как в других исследованиях, которые осуществлялись позднее, целевые значения систолического артериального давления в “интенсивных” группах были на 20-30 мм. рт. ст. ниже этих уровней. Восемь исследований имели целевое значение диастолического артериального давления ниже 80 мм. рт. ст. Тем не менее, многие исследования не достигли этих целей для большинства пациентов; как показано в приложении 2-8, среднее наблюдаемое артериальное давление было выше целевого значения для исследований в группах, получающих более интенсивное лечение в восьми (42%) из 19 исследований, и было выше целевого значения в группах, получающих менее интенсивное лечение в двух (16%) из 19 (данные были недоступны для одного исследования). Во всех исследованиях, взвешенная средняя наблюдаемая разница в артериальном давлении, между группами, получающими более интенсивное и менее интенсивное лечение, составляла 6·8/3·5 мм. рт. ст. Источник: журнал Lancet На диаграмме приведены результаты поиска между 1 января 1950 года и 31 июля 2014 года. Поиск был обновлен на 3 ноября 2015 года, с результатами, ограниченными статьями, опубликованными с 2014 года по эту дату. В MEDLINE найдено 133 записи, в Emabase 50 записей и в Cochrane Central 68 записей. Вся 251 запись была обследована на приемлемость, но не было обнаружено никаких новых исследований, отвечающих критериям включения. Данные о воздействии интенсивного снижения артериального давления на основные кардиоваскулярные осложнения были получены из 14 исследований, включающих 43483 участников и 2496 случаев сердечно-сосудистых осложнений (Mant J, личное сообщение, рисунок 2А). В целом, схема более интенсивной антигипертензивной терапии снижает риск основных сердечно-сосудистых осложнений на 14% (95% ДИ 4-22) по сравнению с менее интенсивными режимами, без признаков крупной неоднородности в размере эффекта во включенных исследованиях (рисунок 2А). Инфаркт миокарда был отмечен в 13 исследованиях, включающих 42 389 участников, у которых было зарегистрировано 864 случая осложнений (Mant J, личное сообщение, рисунок 2В). Более интенсивная антигипертензивная терапия снижает риск развития инфаркта миокарда на 13% (95% ДИ 0-24) по сравнению со схемами менее интенсивного лечения. 14 исследований (43 483 участника) сообщили о 1099 случаях инсульта, и схема более интенсивной антигипертензивной терапии была ассоциирована со снижением риска инсульта на 22% (95% ДИ 10-32) в сравнении с менее интенсивными режимами (Mant J, личное сообщение, рисунок 2С). Величина сокращения рисков зарегистрированных для инсульта и инфаркта в этом мета-анализе была аналогична тем, которые ожидали от крупных когортных исследований, и тем, которые были включены в мета-анализ более широкого круга всех различных исследований артериального давления (т. е. терапия в сравнении с контролем и более интенсивная в сравнении с менее интенсивной, см. таблицу 1). Источник: журнал Lancet График “форест-плот” показывает влияние интенсивной антигипертензивной схемы лечения в сравнении с менее интенсивной на основные сердечно-сосудистые осложнения (А), инфаркт миокарда (В) и инсульт (С). NA = не имеется. *Mant J, личное сообщение. Значение р <0·05 представляет собой значительную объединенную точечную оценку относительного риска.  Боксы и горизонтальные линии показывают относительный риск и 95% ДИ для каждого исследования. Вертикальная пунктирная линия на каждом графике представляет точечную оценку общего относительного риска. Размер каждого бокса пропорционален весомости этого результата исследования. Ромбы представляют собой 95% ДИ для объединенных оценок эффекта и сосредоточены на объединенном относительном риске. Десять исследований (33306 участников) сообщили о 410 исходах в сердечную недостаточность, с несущественным снижением этих исходов у пациентов, определенных на более интенсивный режим лечения в сравнении с менее интенсивным режимом (р=0·24, рисунок 3, приложение 14). Восемь исследований, которые включали 8690 участников, зарегистрировали 514 исходов в терминальную стадию почечной недостаточности. По сравнению с менее интенсивным понижением артериального давления, более интенсивный режим не оказывает существенного влияния на риск терминальной стадии почечной недостаточности (p=0·22, рисунок 3, приложение 15). Три исследования сообщили данные о прогрессировании альбуминурии (5224 участника и 1924 осложнений) и показали, что более интенсивный контроль артериального давления снижает риск прогрессирования альбуминурии на 10% (95% ДИ 3-16) в сравнении с менее интенсивным контролем (p=0·004, рисунок 3) без признаков гетерогенности (I²=0·0%, p=0·65; приложение 16). Прогрессирование ретинопатии было отмечено в четырех исследованиях, включающих 2665 участников и 693 осложнения. Находящееся на грани значительного снижение ретинопатии произошло в группах с более интенсивным снижением артериального давления (p=0·048, рисунок 3), но существенно гетерогенных по величине эффектов включенных в исследования (I²=63·7%, p=0·041, приложение 17), которые в основном относятся к результатам исследования ACCORD. Анализ чувствительности без учета ACCORD привел к снижению риска на 25% (RR 0·75 , p<0·0001) со значительным уменьшением значения I² до 18·1%. Следует отметить, что существуют значительные дисбалансы в нескольких исходных характеристиках между рандомизированными группами в этом субисследовании ACCORD. Таблица 1. Сравнение ожидаемых и наблюдаемых эффектов уменьшения систолического артериального давления на 7 мм. рт. ст. на ишемическую болезнь сердца и инсульт.

	Ишемическая болезнь сердца	Инсульт
Наблюдаемые в текущем мета-анализе исследования более антигипертензивной терапии в сравнении с менее	13%	22%
Наблюдаемые* в различных исследованиях артериального давления	16%	31%
Наблюдаемые* в исследованиях снижения артериального давления в сравнении с контролем у пациентов, имеющих кардиоваскулярные заболевания, но не имеющих гипертензии	20%	23%
Ожидаемое* из когортных исследования для людей с систолическим артериальным давлением >140 мм. рт. ст.	19%	26%
Ожидаемое* из когортных исследования для людей с систолическим артериальным давлением >120-139 мм. рт. ст.	19%	26%

*Ассоциации, наблюдаемые в когортных исследованиях участников возрастом 55-69 лет, и уменьшения, показываемые в исследованиях по снижению артериального давления в сравнении с контролем, стандартизированные по разнице систолического артериального давления  7 мм. рт. ст., записанной в настоящем мета-анализе (например, предыдущие различия исследований артериального давления показали относительный риск для инсульта 0·59 на 10 мм. рт. ст. снижения систолического артериального давления, так что можно было ожидать снижение на 31% для понижения систолического артериального давления на 7 мм. рт. ст., так как 0·597/10=0·69 и отношение между изменением артериального давления и относительным риском прямо пропорционально). Исключение составляют данные исследования Thompson and colleagues. в которых разница систолического артериального давления в целом была недоступна. Источник: журнал Lancet Весомость в зависимости от анализа случайных эффектов. Ромбы представляют 95% ДИ для объединенных оценок эффекта. Наш анализ показал отсутствие четкого эффекта более интенсивного снижения артериального давления на риск кардиоваскулярной смерти (p=0·36; рисунок 3, приложение 18), (Mant J, личное сообщение), некардиоваскулярной смерти (p=0·802; рисунок 3, приложение 19) или же всех случаев смерти (p=0·135; рисунок 3, приложение 20) (Mant J, личное сообщение) в сравнении с менее интенсивным контролем артериального давления с доверительными интервалами, которые были совместимы с незначительными эффектами в любом направлении. Нет никаких доказательств тому, что наблюдаемые эффекты более интенсивных антигипертензивных схем на основные васкулярные осложнения отличаются в исследованиях среди подгрупп определяемых широким спектром базовых характеристик (все значения р для гетерогенности больше 0·05, рисунок 4). В частности, не было никаких четких доказательств, что преимущества более интенсивного снижения артериального давления варьируются согласно стартовому среднему исходному артериальному давлению участников исследования, абсолютному уровню систолического или диастолического целевого значения в “интенсивной” группе или среднему наблюдаемому артериальному давлению в контрольной группе. После исключения четырех работ с относительно высокими целевыми значениями систолического артериального давления в “интенсивной” группе (150 мм. рт. ст. в одном исследовании и 140 мм. рт. ст. в трех исследованиях), снижение основных кардиоваскулярных осложнений оказалось еще очевиднее (RR 0·91 ). Одномерная мета-регрессия интенсивного снижения артериального давления на основные сердечно-сосудистые исходы в соответствии с исходными характеристиками также не показала никаких признаков гетерогенности (приложение 10). В результате последовательных пропорциональных сокращений абсолютные преимущества были пропорциональны абсолютному риску. Для исследований, в которых все пациенты имели базовые заболевания сосудов, болезнь почек или диабет, средний уровень основных кардиоваскулярных осложнений в контрольной группе был 2·9% в год в сравнении с 0·9% в год в других исследованиях, а так же число нуждающихся в лечении было 94 (95% ДИ 44-782) в этих исследованиях в сравнении со 186 (107-708) во всех других. Источник: журнал Lancet Весомость зависит от анализа случайных эффектов. Боксы и горизонтальные линии представляют относительный риск и ДИ для каждого исследования. Вертикальная пунктирная линия представляет общую точечную оценку относительного риска в зависимости от горизонтальной оси. Размер каждого бокса пропорционален весомости этого результата. Ромб представляет 95% ДИ для объединенной оценки эффекта и сосредоточен на объединенном относительном риске. Данные о побочных эффектах, потенциально связанных с лечением, были непоследовательно отмечены отдельными работами. Таблица 2 суммирует данные, которые были доступны. Шесть исследований (Mant J, личное сообщение) предоставили данные о некоторых побочных эффектах, ассоциированных со снижением артериального давления (12265 участников и 491 осложнение), не проявив никакого явного эффекта от более интенсивного снижения артериального давления, в сравнении с менее интенсивным, на тяжелые побочные явления, ассоциированные со снижением артериального давления (таблица 2). Пять исследований отметили в исходе тяжелую гипотензию (10089 участников, 61 осложнение в схеме более интенсивной антигипертензивной терапии в сравнении с 23 в менее интенсивной схеме) с утроением риска гипотензии при усиленном контроле артериального давления (p=0·015). Более интенсивный контроль артериального давления имел тенденцию к повышению риска головокружения (пять исследований с 9778 участниками и 1125 осложнениями, таблица 2). Наконец, скорость досрочного завершения приема препарата не отличалась между группами более интенсивного и менее интенсивного лечения в четырех исследованиях, которые предоставили данные (9665 участников и 343 осложнения, таблица 2). Таблица 2. Побочные явления происходящие в исследованиях более интенсивного снижения артериального давления в сравнении с менее интенсивным.  

	Исследования (n)	Участники (n)	Общее количество событий, n (частота событий на человеко-год, %)		Относительный риск (95% ДИ)	значение р
			Более интенсивный режим	Менее интенсивный режим
Серьезные побочные эффекты, ассоциированные со снижением артериального давления	6	12265	280 (1·2%)	211 (0·9%)	1·35 (0·93–1·97)	0·112
Тяжелая гипотензия	5	10089	61 (0·3%)	23 (0·1%)	2·68 (1·21–5·89)	0·015
Головокружение	5	9778	589 (3·1%)	536 (2·8%)	1·11 (0·99–1·23)	0·111
Побочные эффекты, приведшие к прекращению лечения	4	9665	169 (1·0%)	174 (1·0%)	0·96 (0·72–1·28)	0·787

*В течение трех исследований, как сообщается, были отмечены серьезные побочные эффекты, в то же время для остальных трех были отмечены побочные эффекты, связанные с понижением артериального давления. Наш обновленный систематический обзор и мета-анализ показывает снижение основных сердечно-сосудистых осложнений при назначении более интенсивной антигипертензивной терапевтической схемы, направленной на более низкие целевые значения артериального давления. Эти положительные эффекты были согласованы среди основных подгрупп пациентов и видов вмешательств, значительные успехи могут быть достигнуты при дальнейшем снижении систолического артериального давления ниже 140 мм. рт. ст. Хотя в результате более интенсивного снижения артериального давления произошло увеличение гипотензии, включая серьезные гипотензивные осложнения, не было никаких предположений, что эти побочные эффекты перевесят преимущества терапии в популяциях пациентов с высокой степенью риска. Одним из недостатков этого обзора является отсутствие индивидуальных данных участников, что позволило бы получить более достоверную оценку в различных группах пациентов. Кроме того, имелось несколько причина-специфических осложнений, к примеру, около 1000 инфарктов миокарда. Для достижения максимальной производительности мы провели оценку основных сердечно-сосудистых осложнений в целом, но состав этих комбинированных исходов может варьироваться в зависимости от таких факторов, как группа пациентов и уровень артериального давления. Тем не менее, наш обзор был исчерпывающим и увеличил число осложнений, доступных для анализа, на 29% в сравнении с предыдущим обзором, включив четыре новых исследования. Ключевым вопросом в этой теме является то, что несколько исследований одновременно достигли большого разрыва артериального давления между рандомизированными группами и отметили большое число осложнений. В такой обстановке наличие сомнительных исследований может предполагаться в отдельных работах в результате низкой статистической мощности и даже в мета-анализах, если они основывались только на подмножестве всех исследований. Эта ситуация особенно актуальна для таких результатов, как инфаркт миокарда, который менее прочно связан с артериальным давлением, чем инсульт, а так же для комбинированных исходов, таких как все сердечно-сосудистые осложнения, потому что они будут содержать довольно высокую долю случаев ишемической болезни сердца при более низких уровнях артериального давления. Тем не менее, этот обзор ясно показал, что снижение относительного риска для инсульта и ишемической болезни сердца соответствовало ожиданиям в различии артериального давления около 7 мм. рт. ст. Проспективные неэкспериментальные исследования у людей, не имеющих серьезного заболевания на исходном уровне, показывают, что связь артериального давления с риском сердечно-сосудистых осложнений является прямой и непрерывной на уровнях артериального давления 115/75 или выше. Тем не менее, некоторые публикации последних лет, полученные из нерандомизированных исследований у людей с сосудистыми заболеваниями, предположили J-кривую (кривую обратно пропорциональной зависимости) между артериальным давлением и исходом. Это открытие привело к обеспокоенности тем, что чрезмерное снижение артериального давления может увеличить риск сердечно-сосудистых осложнений. Результаты настоящего мета-анализа подтверждают идею, что эти наблюдения были, вероятно, результатом неконтролируемого смешения и особенно обратная причинно-следственная связь, в результате чего основная болезнь сама по себе является причиной, а не следствием низкого артериального давления. Аналогичные опасения о связи низких уровней холестерина с неблагоприятными исходами были высказаны в 1980-е и 1990-е годы, но они были развеяны, когда крупные рандомизированные исследования интенсивного снижения холестерина опровергнули увеличение таких исходов, как рак. Высокая активность статинов в сравнении с другими антигипертензивными препаратами, вероятно, главная причина того, почему для липидов эта проблема была решена на несколько десятилетий раньше, чем для артериального давления. Вопреки некоторым ожиданиям, этот мета-анализ свидетельствует о том, что интенсивное снижение артериального давления уменьшает вероятность кардиоваскулярных осложнений, хотя также он показывает, что “интенсивная” схема увеличивает риск некоторых побочных эффектов. Явное увеличение гипотензии, включая эпизоды тяжелой гипотензии, произошло у пациентов, находящихся на более интенсивной схеме снижения артериального давления. Побочные эффекты и данные качества жизни были полностью и последовательно собраны во всех сотрудничающих исследованиях, которые осуществляли интерпретацию спорных результатов. Тем не менее, не было предложено никаких доказательств увеличению летальных, опасных для жизни или других неблагоприятных осложнений, которые были бы сопоставимы по тяжести основным кардиоренальным осложнениям. Хотя данных о падениях и переломах было мало, уровень заболеваемости в целом был низким в популяциях менее возрастных пациентов, убедительные данные так же доступны и о более уязвимых, пожилых пациентах. В популяциях пациентов с высоким риском сосудистых заболеваний абсолютные преимущества терапии спокойно превосходят абсолютный вред. Из этой работы возникает несколько исследовательских вопросов, наиболее важным из которых, пожалуй, является то, как наилучшим образом достичь и поддерживать более выраженное снижение артериального давления, учитывая наблюдаемые в этих исследованиях относительно умеренные различия артериального давления. Комбинированная терапия станет важной частью для разрешения болезни, но будет необходимо соблюдение других подходов для улучшения показателей лечения. Применение неоднозначных фармакологических подходов, таких как снижение веса или диета с ограничением натрия, могут помочь, но также будут недостаточны для большинства пациентов. В заключение, этот обзор и мета-анализ предоставляют четкие доказательства преимуществ более интенсивного снижения артериального давления, в том числе у пациентов с высокой степенью риска, чье систолическое давление ниже 140 мм. рт. ст. Существующие клинические руководства должны быть пересмотрены соответствующим образом, чтобы рекомендовать более интенсивное гипотензивное лечение в группах пациентов с высокой степенью риска.   Оригинал Перевод: Елена Лисицына Изображения: Елена Лисицына Редакция: Диана Мавлютова, Алексей Дорохов, Даня Ряскина