Антифосфолипидный синдром

Определение и иммунология Данные о распространенности АФС в популяции значительно разнятся. Антитела к кардиолипину (аКЛ) и волчаночный антикоагулянт (ВА) в крови здоровых людей обнаруживаются в 1 – 20% случаев (данные большинства исследований показывают 2 – 5%) . Вместе с тем имеется отчетливая тенденция увеличения уровня аКЛ в пожилом возрасте . На самом деле есть и умалишенные исследования, показывающие уровень АТ и под 30-40%. Частота обнаружения аФЛ у женщин с нормально протекающей беременностью колеблется от 0 до 11% и в среднем составляет около 2% . Как и другие аутоиммунные ревматические болезни, АФС чаще встречается у женщин, чем у мужчин (соотношение 5:1). Это заболевание обычно развивается в среднем возрасте (около 35 лет). При вторичном АФС соотношение женщин и мужчин составило 7,5:1, а при первичном АФС оно было 3,5:1. Поскольку риск тромбозов у пациентов с аФЛ в общей популяции не очень высок, существенное значение могут иметь дополнительные факторы риска, такие как курение, беременность или длительная иммобилизация. Однако значительное повышение Ig – аКЛ и без дополнительных факторов ассоциируется примерно с 5-кратным увеличением риска развития любого тромбоза . Этиология и патогенез   Спектр антифосфолипидных антител, обнаруживаемых в крови больных АФС

• Волчаночный антикоагулянт
• Антитела к кардиолипину
• Анти- β2 гликопротеин I
• Антитела к фактору активации тромбоцитов
• Антитела а другим фосфолипидсвязывающим белкам (АФА, аМЭ)
• Антитела к протромбину
• Антитела к V и X факторам свертывания
• Антитела к белку С
• Антитела к белку S
• Антитела фосфолипазе А2

И еще, и еше, и еще. На одни звенья патогенеза они действуют? Или может одинаковой выраженности клинику вызывают? Нет. В этом-то и дело, в этом-то и интерес этого заболевания (группы заболеваний). Источник: журнал Nature аФЛ приводят к тромбообразованию несколькими путями: 1) аФЛ связываются с поверхностью эндотелиальных клеток главным образом за счет β2GPI, что вызывает провоспалительные и прокоагулянтые эффект; 2) аФЛ вызывает секрецию тканевых факторов роста из моноцитов и эндотелия, а также способствует адгезии лейкоцитов, секреции простогландина Е2; 3) аФЛ взаимодействуя с тромбоцитами усиливает их аггрегационные свойства и потенцируют действие других проаггрегантных веществ; 4) ингибируется антикоагулянтная активность плазмы воздействуя на фибринолиз. Все эти механизмы приводят к гиперкоагуляции, однако сами по себе не могут привести к образованию тромба ("необходимо, но недостаточно"). Тромбообразование, по-видимому, требует 2 стадий (первичное и вторичное повреждение): первичное повреждение вызывают аФЛ, а вторичное - другие состояния, приводящие к гиперкоагуляции. Вторичное повреждение является крайне необходимым для образования тромба. прим. переводчика: этим объясняется, что достаточно много людей имеют в крови аФЛ, но при этом не страдают от тромбозов. Однако при наличии у них "второго удара" (курение, беременность, иммобилизация, дегидратация) тромбозы становятся клинически значимыми. Откуда возникают антитела?

1. Инфекционные заболевания:

Инфекции, при которых обнаружен синтез аФЛ 1. Вирусные: гепатит С, инфекции, вызванные вирусом Эпштейна—Барр, ВИЧ, цитомегаловирусом, парвовирусом В19, аденовирусом, вирусами Herpes zoster, кори, краснухи, HTLV_1; 2. Бактериальные: лепра, туберкулез и заболевания, вызванные другими микобактериями, сальмонеллезы, стафилококковые, стрептококковые инфекции, лихорадка Q; 3. Инфекции, вызванные спирохетами: сифилис, лептоспироз, болезнь Лайма (возбудитель Borrelia burgdorferi );

4. Паразитарные: малярия, лейшманиаз, токсоплазмоз.

2. В то же время синтез аФЛ, как и многих других аутоантител, имеет генетическую основу. К аллелям HLA, которые наиболее часто связаны с развитием АФС, относят HLA DRB1*04 (DR4), DRB1*07 (DR7), DRB1*1301 и многие другие .

3. Также первичный АФС может быть вариантом дебюта системной красной волчанки, системной склеродермии, синдрома Шегрена поэтому для достоверной верификации заболевания за данными больными рекомендовано наблюдение в течение не менее 5 лет.

4. Повышение уровня аФЛ может быть вызвано приемом некоторых нейролептиков, противоэпилептических препаратов и оральных контрацептивов. Следовательно, по этиологическому признаку АФС можно классифицировать на первичный (вследствие реализации генетической предрасположенности) и вторичный (развившийся на фоне инфекции, приема некоторых лекарственных препаратов, системной красной волчанки или других аутоиммунных заболеваний).

Первичный и вторичный АФС обнаруживают почти с одинаковой частотой: у 53,1% обследованных был выявлен первичный АФС, у 46,9% – вторичный .

По сути, мы находимся на заре изучения АФС, когда бурно выделяются всевозможные «преАФС», «Катастрофический АФС», «Микроангиопатический АФС» (о них позже). Когда находят десятки генов, отвечающих за развитие заболевания. И что-то подсказывает, что в конечном счете термин «АФС» разлетится на целую группу заболеваний (коей он по сути и является уже сейчас сродни эпилепсиям или наследственным спастическим параплегиям (Болезнь Штрюмпеля).

По современным представлениям аФЛ - не только серологический маркер, но и важный "патогенетический" медиатор, вызывающий развитие основных клинических проявлений АФС – тромбозов, акушерской патологии, цитопений и др. Однако, по мнению многих исследователей, один только синтез аФЛ у человека не может спровоцировать клинически значимые нарушения гемостаза. Это послужило основанием для гипотезы "двойного удара" (two hit hypothesis), согласно которой антитела к фосфолипидам ("первый удар") создают условия для гиперкоагуляции, а формирование тромба индуцируется дополнительными медиаторами ("второй удар"), усиливающими активацию каскада свертывания крови, уже вызванную аФЛ. В целом, антитела к фосфолипидам обладают способностью воздействовать на большинство процессов, составляющих основу регуляции гемостаза, а их нарушение приводит к гиперкоагуляции. . Взаимодействие с белками системы свертывания и другими факторами гемостаза Полагают, что аФЛ могут влиять на свертывание крови за счет следующих механизмов: • подавления образования тромбина; • угнетения активности АТ III; • снижения активности белка С; • блокаду сборки комплекса белка С; • напрямую или через опосредованное (через кофакторный белок S) угнетение активности белка С; • связывания с факторами свертывания Va и VIIIa и защита их от расщепления активированным белком С; • индукции дефицита белка S;

• подавления аутоактивации фактора XII.

Опять же, если говорить утилитарно. Есть антитела к фосфолипидам (их немало видов) – они могут напрямую влиять на систему гемостаза (причем через десяток различных путей) и приводить к одному клиническому синдрому - тромбозу. Они же могут опосредованно, через активацию других клеток или системы комплемента, приводить к вторичному повреждению тканей или к вторичным тромбозам.

  Диагностические критерии и клинические формы АФС На сегодняшний день для диагностики АФС действительными являются диагностические критерии АФС 2006 года, которые включают в себя клинические и серологические признаки. Предварительные критерии АФС Клинические критерии Тромбоз сосудов (а) Один или более эпизодов артериального, венозного тромбоза или тромбоза мелких сосудов, кровоснабжающих любой орган и ткань. За исключением тромбоза поверхностных вен, тромбоз должен быть подтвержден с помощью ангиографии, доплеровского исследования сосудов или морфологически. При морфологическом исследовании признаки тромбоза должны наблюдаться при отсутствии выраженной воспалительной инфильтрации сосудистой стенки. Акушерская патология (а) Один или более эпизодов необъяснимой гибели морфологически нормального плода до 10 недель беременности или (б) Один или более эпизодов преждевременной гибели морфологически нормального плода до 34 недель беременности в связи с выраженной преэклампсией или эклапсией или тяжелой плацентарной недостаточностью или (в) Три и более эпизодов необъяснимых, последовательно развивающихся спонтанных аборта до 10 недель беременности при исключении анатомических и гормональных нарушений у матери и хромосомных нарушений у матери и отца. Лабораторные критерии

• Антитела к кардиолипину классов IgG или IgM в сыворотке в средних или высоких титрах, определенные по крайней мере дважды на протяжении 12 недель с помощью стандартизованного иммуноферментного метода
• β2-гликопротеинзависимые антитела классов IgG или IgM в сыворотке в средних или высоких титрах, определенные по крайней мере дважды на протяжении 12 недель с помощью стандартизованного иммуноферментного метода
• Волчаночный антикоагулянт, выявляемый в плазме по крайней мере дважды на протяжении 12 недель стандартизованным методом, включающим следующие этапы:

(а) Удлинение фосфолипидзависимого свертывания крови при использовании скринингового теста (АЧТВ, каолиновый тест, тест с ядом гадюки Рассела, протромбиновое время, текстариновое время) (б) Отсутствие нормализации времени свертывания крови по данным скрининговых тестов при смешивании с нормальной, лишенной тромбоцитов плазмой (в) Нормализация удлиненного времени свертывания крови при добавлении избытка фосфолипидов (г) Исключение других коагулопатий (наличия в крови ингибиторов фактора VIII или гепарина) Для постановки диагноза АФС необходимо выявление, по крайней мере 1 клинического и 1 лабораторного критериев . При нахождении аФЛ в отсутствие клиники через 5 лет диагноз можно исключить. Наличие клиники, но отсутствие аФЛ в течение 5 лет так же дает основание для исключения диагноза. Интересно, что АФС является одним из немногих терапевтических заболеваний, для которого обязательно лабораторное подтверждение.   Клинические проявления АФС Клинические проявления антифосфолипидного синдрома можно разделить на тромботические (невоспалительная тромботическая васкулопатия сосудов любого калибра и локализации) и нетромботические (легочная гипертензия, тромбоцитопения, хореиформные гиперкинезы, аваскулярные некрозы костей, иммуноопосредованное поражение клапанов сердца). Появление последних можно объяснить активацией системы комплемента и эндотелиоцитов аФЛ. Важно, что в патологический процесс при антифосфолипидном синдроме вовлекаются практически все органы и системы. В свое время (а это, между прочим, 10 лет назад) Cervera и соавт. провели такое масштабное, качественное и вкусное исследование относительно клинических признаков АФС, что до сих пор ему мало подобных, и цитируют его издания от Oxford textbook of rheumatology до Вестника любого медицинского университета. Процитирую и я. Основные клинические проявления АФС Частота более 30%

• Тромбоз глубоких вен конечностей
• Спонтанные аборты на ранних сроках беременности
• Тромбоцитопения

Частота более 20%

• Сетчатое ливедо
• Мигрень
• Инсульт

Частота более 10%

• Тромбоэмболия легочных артерий
• Транзиторные ишемические атаки
• Спонтанные аборты на поздних сроках беременности
• Утолщение/дисфункция клапанов сердца
• Гемолитическая анемия

Частота более 1%

• Преэклампсия
• Эписиндром
• Язвы ног
• Преходящая слепота (amaurosis fugax)
• Инфаркт миокарда
• Эклампсия
• Тромбоз артерий нижних конечностей
• Тромбоз вен верхних конечностей
• Тромбоз артерий верхних конечностей
• Псевдоваскулитные поражения
• Гангрена пальцев рук и ног
• Кардиомиопатия
• Стенокардия
• Вегетации на клапанах
• Поражение почек**
• Мультиинфарктная деменция
• Некрозы кожи
• Аваскулярный некроз костей
• Легочная гипертензия
• Тромбоз подключичной вены
• Острая энцефалопатия
• Рестенозы после АКШ
• Поражение ЖКТ***
• Тромбоз артерий сетчатки
• Инфаркт селезенки
• Легочный микротромбоз
• Нейропатия зрительного нерва

Частота менее 1%

• Транзиторная амнезия
• Тромбоз мозговых вен
• Церебральная атаксия
• Внутрисердечный тромбоз
• Инфаркт поджелудочной железы
• Синдром Аддисона
• Поражение печени****
• Тромбоз вен сетчатки
• Кровоизлияния в ногтевое ложе
• Послеродовой кардиопульмональный синдром
• Другие типы поражения легких*****

* Симптомы расположены по частоте ** Тромбоз клубочков, инфаркт почек, тромбоз почечных артерий, тромбоз почечных вен *** Ишемия пищевода и кишечника **** Синдром Бадда-Киари, тромбоз мелких почечных вен ***** Острый респираторный дистресс-синдром взрослых, легочные геморрагии, тромбоз легочной артерии Типичным для данного заболевания является высокий риск рецидивирования венозных и артериальных тромбозов. При этом у больных с первым тромбозом в артериальном русле повторные  также чаще развиваются в артериях. Если же первым тромбозом был венозный, то повторные, как правило, происходят в венозном русле Частота неврологических нарушений  на 1000 больных по данным Cervera и соавт. была следующей: мигрень – у 22% больных; ОНМК – у 19,8%, преходящее нарушение мозгового кровообращения – у 11,1%, эпилептические приступы – у 7%, деменция "сосудистой" этиологии – у 2,5%, поперечный миелит – у 0,4% . Сетчатое ливедо То есть ясно, что клиника АФС во многом обусловлена тромботическими осложнениями различной выраженности и локализации. Поражаются в той или иной мере абсолютно все органы и системы. Помимо тромбозов возможны вторичные повреждения, это тоже надо помнить. И наконец, триада АФС: тромбоцитопения, венозные тромбозы, спонтанные аборты на ранних сроках беременности.   Есть первичный и вторичный, это ясно, это уже обсуждалось выше. Кстати интересно, что по клинико-лабораторным признакам они ничем практически не отличаются. Существует также термин «преАФС» или «вероятныйАФС». Его устанавливают при наличии в крови аФЛ, но если в клинике нет тромбозов или акушерской патологии. Причем даже если в клинике есть поражение клапанов сердца, легочная гипертензия, а в ОАК тромбоцитопения все равно довольствуйся жалким «преАФС». Тромбозов и акушерской патологии при этом нет. Ну и вкратце об «атипичных» формах АФС (катастрофический, микроангиопатический  и серонегативный) Катастрофический АФС У некоторых больных АФС может проявляться острой, рецидивирующей коагулопатией, часто в сочетании с васкулопатией, затрагивающей многие жизненно важные органы и системы. Это послужило основанием для выделения так называемого катастрофического АФС. Для определения этого симптомокомплекса предлагались и другие названия, такие как "острая диссеминированная коагулопатия-васкулопатия"или "разрушительная (devasting) невоспалительная васкулопатия", что также подчеркивает острый, фульминантный характер этого варианта АФС. В настоящее время предлагается называть катастрофический АФС синдромом Asherson — по имени исследователя, впервые описавшего этот вариант АФС. Предварительные классификационные критерии катастрофического АФС

1. Поражение не менее 3 органов, систем и/или тканей
2. Одномоментное развитие клинико_лабораторных нарушений в течение менее 1 недели
3. Гистологическое подтверждение окклюзии мелких сосудов по крайней мере в одном органе/ткани
4. Лабораторное подтверждение АФС, основанное на обнаружении аФЛ (ВА, и/или аКЛ, и/или аβ2_ГП_I)

Определенный катастрофический АФС — наличие у больного всех 4 критериев Вероятный катастрофический АФС — все 4 критерия, но поражение только 2 органов, систем и/или тканей — все 4 критерия, но при отсутствии лабораторного подтверждения наличия аФЛ по крайней мере через 6 недель после получения положительных результатов первого исследования (вследствие ранней гибели пациентов, которым ранее не проводилось определение аФЛ) — 1, 2 и 4 критерия — 1, 3 и 4 критерия в сочетании с развитием третьего тромбоза за период более 1 недели, но менее 1 месяца, несмотря на антикоагулянтную терапию Если у пациента ранее не был диагностирован АФС, для лабораторного подтверждения необходимо по крайней мере двукратное выявление аФЛ в течение 6 недель (не обязательно во время ярких клинических проявлений) согласно классификационным критериям АФС То есть суть катастрофического АФС в массивном генерализованном тромбозе с формированием СПОН, зачастую с гибелью пациента. Микроангиопатический АФС (МАФС) Это тот же АФС, но локус патологического процесса перенесен в микроциркуляторное русло (МЦР). То бишь нет тромбозов крупных сосудов. МАФС включает в себя:

• HELLP-синдром
• ДВС, при котором можно обнаружить аФЛ
• КАФС с тромбозами в МЦР

Бросается в глаза, что эти формы имеют свойство перетекать друг в друга, быть частью другого процесса, что говорит, конечно же, о выраженной интранозологической неоднородности АФС. Серонегативный АФС Это опять тот же почти классический АФС, но при котором не удалось второй раз определить титры аФЛ (не забываем про двукратное определение аФЛ согласно критериям). То есть на практике врач такому больному диагноз «АФС» не поставит. Повторные нормальные уровни аФЛ могут наблюдаться как результат приема медикаментов, ошибок в лабораторной диагностике или в результате снижения уровня аФЛ при тромбозе (что-то вроде феномена потребления).   В абсолютном большинстве руководств рекомендуется проводить дифференциальную диагностику по синдромальному принципу. И правда, если вспомнить исполинскую таблицу с клиническими проявлениями, то такой подход кажется самым разумным. Стоит также учитывать, что в критерий для диффдиагноза практически обязательно входит средний возраст больного, поэтому часть заболеваний исключается уже на анамнестическом этапе. То есть выделяем ведущий клинический синдром у больного и после определения круга заболеваний относительно этого синдрома проводим дифференциальную диагностику. Если ведущим синдромом является венозный тромбоз, то круг заболеваний для диффдиагноза состоит из наследственных тромбофилий, паранеопластических состояний, нефротического синдрома. Если на переднем плане в клинике стоит артериальный тромбоз, то стоит исключить атеросклеротический процесс, эмболию (миксома предсердий, фибрилляция предсердий, пороки клапанов и многое другое). При одновременном сочетании артериального и венозного тромбоза стоит думать об истинной полицитемии, наследственных нарушениях (тромбофилиях), о гаммаглобулинемии Вальденстрема, лейкозы. Подробное описание дифференциального диагноза АФС при васкулопатиях есть в таблице ниже.     Обратите внимание на издевательское «СКВ – проявления вторичного АФС». Да, да порой они совершенно неразличимы, учитывая, что АФС может быть вариантом дебюта СКВ. Вообще если всегда помнить про диагностические критерии АФС, то дифференциальный диагноз не кажется такой уж непосильной задачей. К тому же лабораторная диагностика решает ровно половину дела. До недавнего времени не утихали горячие споры по поводу лечения АФС, но в 2011 году Ruiz-Irastorza G  с друзьями Cuadrado M , Ruiz-Arruza I et al. (и еще друзьями)  издали Evidence-based recommendations for the prevention and long-term management of thrombosis in antiphospholipid antibody-positive patients, после которых все спорящие остыли и разошлись по больницам лечить только хорошими лекарствами . Общие положения - всем больным, у которых в крови были обнаружены аФЛ в диагностических титрах, необходимо оценивать кардиоваскулярный риск; - больным, имеющим только аФЛ без клинических проявлений, рекомендуется профилактика тромбозов с помощью стандартных доз НМГ в ситуациях, предусматривающих высокий риск тромбоза (длительная иммобилизация, оперативные вмешательства и тд.). Первичная тромбопрофилактика у больных СКВ имеющих аФЛ - Первичная тромбопрофилактика у больных СКВ, имеющих аФЛ, осуществляется гидрохлорохином + низкими дозами аспирина. Вторичная тромбопрофилактика - У пациентов с венозными или артериальными тромбозами, которые при этом имеют низкие титры аФЛ (недиагностические), проводят профилактику тромбозов такую же, как и у пациентов без каких-либо аФЛ вообще. - У пациентов с верифицированным АФС и первым венозным тромбозом вторичная профилактика осуществляется пероральными антикоагулянтами до МНО 2,0-3,0. - У пациентов с АФС и артериальным тромбозом втроичная профилактика осуществляется варфарином (МНО больше 3,0) или комбинированной антиагрегант-анитикоагулянтной терапией при МНО 2,0-3,0. - Перед назначением комбинированной антиагрегант-анитикоагулянтной терапии или «сильных» антикоагулянтов оцените риск кровотечения у пациента. - Пациентам без СКВ, имеющим инфаркт головного мозга и низкие титры аФЛ могут быть рекомендованы антиагреганты с учетом индивидуальных факторов риска. Продолжительность терапии - Пациентам с первым венозным тромбозоми низким риском повторных рекомендуют применение антикоагулянтов в течении 3-6 месяцев. Сложные случаи и рефрактерное течение - Пациентами с повторными тромбозами, «флюктуирующим» уровнем МНО, кровотечениями рекомендуются в качестве альтернативных средств гидрохлорохин, НМГ длительно или статины. Роль ГКС и иммуносупрессивных препаратов не определена. Некоторые из них имеют выраженные побочные эффекты и могут рекомендоваться лишь отдельным клиническим группам. Тем не менее, неплохие результаты были получены при использовании ГКС при КАФС. Наблюдались случаи хорошего клинического эффекта у комбинации гепарина, ГКС, иммуноглобулина и плазмафереза, применяемых по жизненным показаниям. Неплохие результаты показал внутриартериальный тромболизис у больных с АФС, осложненным инфарктом миокарда. Илопрост давал эффект при развитии гангрены пальцев. Селективная легочная тромбэндартэктомия хорошо зарекомендовала себя в качестве жизнесохраняющего мероприятия при ТЭЛА или рефрактерной легочной гипертензии. Лечение АФС у беременных С отягощенным акушерским анамнезом: Спонтанными абортами на ранних сроках – аспирин в низких дозировках или +НМГ в профилактических дозировках. Спонтанными абортами на поздних сроках - аспирин в низких дозировках  +НМГ в профилактических дозировках. При наличии тромбозов – аспирин в низких дозах +НМГ. Лечение нетромботических проявлений АФС Тромбоцитопения легкой степени выраженности как правило не требует лечебных мероприятий. Если же она прогрессирует и проявляет себя клинически, то эффективным бывает преднизолон. Если же и его эффективности недостаточно, можно применить внутривенный гаммаглобулин, даназол, хлорохин. На крайний случай есть спленэктомия. При патологии клапанов, при наличии соответствующих показаний оправдано проведение кардиохирургического вмешательства. При массивном поражении почек возможна трансплантация, но она сопряжена с плохим прогнозом относительно их приживаемости. Список литературы: 1)    Бадокин В.В. Ревматология. Клинические лекции. – М.:Литтерра,2014. – 592с. 2)    Калашникова Л.А. Неврология антифосфолипидного синдрома. – М. Медицина, 2003. – 239с. 3)    Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром. – М.: Литтерра, 2004. – 397с. 4)    Asherson RA, Cervera R. Antiphospholipid antibodies and infections. Ann Rheum Dis 2003; 62: 388—393. 5)    Cervera R , Khamashta MA , Font J et al. Morbidity and mortality in systemic lupus erythematosus during a 5 year period: a multi-centre prospective study of 1000 patients . Medicine (Baltimore) 1999 ; 78 :167 –175. 6)    Cervera, R, Piette, JC, Font, J, et al. Antiphospholipid syndrome: clinical and immunologic manifestations and patterns of disease expression in a cohort of 1,000 patients. Arthritis Rheum 2002; 46: 1019. 7)    Finazzi G. The epidemiology of the antiphospholipid syndrome: who is at risk? Curr Epidemiol Report 2001; 3: 271—278. 8)    Miyakis S , Lockshin MD , Atsumi T et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipidsyndrome (APS) . J Thromb Haemost 2006 ; 4 : 295 –306. 9)    Pierangeli SS , Chen PP , Raschi E et al. Antiphospholipid antibodies and the antiphospholipid syndrome: pathogenic mechanisms . Semin Th romb Hemost 2008 ; 34:236 –250. 10)  Petri M . Epidemiology of the antiphospholipid antibody syndrome . J Autoimmun 2000 ; 15 : 145 –151. 11)   Richaud_Patin Y, Cabiedes J, Jakez, Ocampo J, et al. High prevalence of proteindependent and proteinindependent antiphospholipid and other autoantibodies in healthy elders.Thromb Res 2000; 99: 129—133. 12)   Ruiz-Irastorza G , Crowther MA , Branch W , Khamashta MA. Antiphospholipid syndrome . Lancet 2010 ; 376 : 1498 –1509. 13)   Sebastiani GD, Minisola G, Galeazzi M. HLA class II alleles and genetic predisposition to the antiphospholipid syndrome. Autoimmune Rev 2003; 2: 387—394. 14)   Ruiz-Irastorza G , Cuadrado M , Ruiz-Arruza I et al. Evidence-based recommendations for the prevention and long-term management of thrombosis in antiphospholipid antibody-positive patients: Report ofa Task Force at the 13th International Congress on Antiphospholipid Antibodies. Lupus 2011 ; 20 : 206 –218. 15)   Erkan D , Harrison MJ , Levy R et al. Aspirin for primary thrombosis prevention in the antiphospholipid syndrome: a randomized, double-blind,placebo-controlled trial in asymptomatic antiphospholipid antibodypositive individuals . Arthritis Rheum 2007 ; 56 : 2382 –2391. 16)   Richard A. Watts et al. Oxford textbook of rheumatology,2013. – Oxford university press 17)    Muller R. Clinical trials in rheumatology, 2011. - Springer