Расстройство обонятельного анализатора — причина психоневрологических проявлений COVID-19?

Перевод: Alex Hiver
Редакция: Алексей Недосугов
Оформление: Матвей Карпов
Публикация: 08.06.2023

В подавляющем большинстве случаев, пациенты с COVID-19 — заболеванием респираторной системы, вызываемым коронавирусом SARS-CoV-2 — сообщают об обонятельной дисфункции и симптомах психоневрологического характера. Согласно результатам недавних исследований, существует связь между искажением или исчезновением обоняния и психоневрологическими симптомами после заражения коронавирусом. Считается, что системное воспаление и ишемическое повреждение — основные причины ассоциированных с COVID-19 симптомов со стороны ЦНС. Тем не менее ряд фактов указывает на нейротропные свойства вируса SARS-CoV-2. Данная обзорная работа обобщает сведения относительно роли обоняния при COVID-19, а также авторы рассматривают возможность транснейронной передачи частиц вируса SARS-CoV-2 по нейронам обонятельного пути в головном мозге. Также обсуждается влияние дисфункции обонятельной сети на развитие психоневрологических симптомов.

1. Введение

Этиологией COVID-19 является коронавирус SARS-CoV-2. С момента первой вспышки в 2019 г. по всему миру было зарегистрировано более 650 миллионов подтвержденных случаев заболевания (World Health Organization, 2023). Чаще всего пациенты отмечают наличие кашля, лихорадки, повышенной утомляемости, исчезновения вкуса или обоняния, боли в горле, головной боли, диареи, сыпи на коже, покраснения или раздражения слизистой глаз и одышки (World Health Organization, 2023). Согласно новым сведениям, влияние COVID-19 на вкусовые ощущения и обоняние продолжается не только в острой фазе, но и в фазе выздоровления. Ранее ученые полагали, что такое нарушение может развиваться вследствие связывания SARS-CoV-2 с рецепторами ангиотензинпревращающего фермента-2 (АПФ2) — входными воротами для вируса SARS-CoV-2 (Zhou et al., 2020), которые расположены на слизистых оболочках, прежде всего в обонятельном эпителии (Bourgonje et al., 2020). Сообщалось, что экспрессия белка АПФ2 более выражена в альвеолоцитах и энтероцитах тонкой кишки (Hamming et al., 2004). В полости носа вирус связывается с рецепторами АПФ2 на поверхности эпителиоцитов и далее распространяется по дыхательным путям (Mason, 2020). У пациентов с COVID-19 экспрессия белка АПФ2 в эпителиальных клетках дыхательных путей повышена в 3 раза (Chua et al., 2020). Инфицированные эпителиоциты секретируют хемокины, которые стимулируют миграцию в очаг заражения таких популяций иммунокомпетентных клеток, как нейтрофилы, Т-клетки и тучные клетки, и вызывают дальнейшее повреждение эпителия. Также анализ секвенирования РНК свидетельствует о том, что альвеолярные клетки II типа, кардиомиоциты, клетки проксимальных канальцев нефронов, эпителиоциты подвздошной кишки и пищевода, а также клетки уротелия мочевого пузыря уязвимы для различных инфекций или повреждений (Zou et al., 2020), что поддерживает мнение о потенциальном воздействии SARS-CoV-2. Torabi с соавт. (2020) сообщают, что у пациентов с COVID-19 в значительной степени повышен уровень фактора некроза опухоли α (ФНО-α) в обонятельном эпителии, что непосредственно может приводить к воспалению и острой утрате обоняния, что описано у многих пациентов с COVID-19. Помимо проникновения посредством рецепторов АПФ2, предполагается, что вирус может попадать в центральную нервную систему гематогенным путем [через гематоэнцефалический барьер], ретроградного распространяясь по нейронам или по т.н. транскрибальным путям (Через обонятельную луковицу или по спинномозговой жидкости. Прим. перев. — путь по обонятельному нерву через решетчатую пластинку решетчатой кости) (Baig and Sanders, 2020). COVID-19 является мультисистемным заболеванием с поражением различных систем: дыхательной, сердечно-сосудистой, нервной, пищеварительной и мочевыделительной. Характерен широкий спектр симптомов, в том числе распространенная воспалительная реакция, цитокиновый шторм и аномалии клеток крови. Из-за усиленных воспалительных проявлений и других аномалий может поражаться нервная система (Temgoua et al., 2020). В этом обзоре подробно обсуждается влияние COVID-19 на обоняние и связанные с ним механизмы повреждения ЦНС.

Рис. 1 | Блок-схема различных механизмов, которые приводят к изменению лимбической системы и ассоциированных с COVID-19 психоневрологических симптомов.

2. Обоняние и нейрональные аспекты при COVID-19

Обоняние — одно из важнейших чувств, посредством которого люди взаимодействуют с окружающим миром. В структуре этого анализатора стимулы воспринимаются сенсорными нейронами первого порядка, которые входят в состав обонятельного эпителия и расположены в верхней части носовой полости, а затем передаются в обонятельную луковицу в головном мозге у основания лобной доли (Firestein, 2001; Shipley et al., 2003; Doty, 2009). Обонятельная луковица — критически важный промежуточный трансляционный узел обонятельного пути, который передает информацию в мозг. Она проецирует информацию в первичную обонятельную кору по одноименному тракту, образованному волокнами выходных нейронов, а конкретно — аксонами митральных и пучковых клеток (Shipley et al., 2003; Doty, 2009; Zhou et al., 2019). Первичная обонятельная зона включает в себя многочисленные корковые и подкорковые области головного мозга: переднее обонятельное ядро, грушевидную кору (заднюю орбитофронтальную кору), части миндалевидного тела, обонятельный бугорок, лобную и височную грушевидную кору и др. (Doty, 2009; Zhou et al., 2019; Cersosimo et al., 2021). Первичная обонятельная кора напрямую передает информацию во вторичные обонятельные области: таламус, гипоталамус, гиппокамп и заднюю орбитофронтальную кору (Doty, 2009; Zhou et al., 2019; Cersosimo et al., 2021).

3. Дисфункция обонятельного анализатора

Дисфункция обонятельного анализатора (ДОА) может проявляться полной (аносмия), неполной утратой обоняния (частичная аносмия, гипосмия или микросмия) или искажением обоняния (дизосмия), ощущением запахов без присутствия в воздухе самого раздражителя (фантосмия), а также неспособностью распознавать запахи (обонятельная агнозия) (Doty, 2009; Han et al., 2019). ДОА может быть двусторонней или односторонней (Doty, 2009). Таким образом, некоторые люди с односторонней ДОА могут не знать об этом и, соответственно, диагностика затянется по времени. Около 29 % населения страдает ДОА (Desiato et al., 2021), при этом наиболее распространена эта патология среди пожилых мужчин (старше 55 лет; 34,5 %) (Desiato et al., 2021). Помимо возраста, причиной (или фактором) утраты обоняния также могут стать инфекции верхних дыхательных путей, травмы головного мозга и заболевания околоносовых пазух (Temmel et al., 2002; Doty, 2009). Неврологические расстройства также являются частой причиной ДОА (Doty, 2009; Han et al., 2019). Совсем недавно было обнаружено, что с развитием ДОА также связан и COVID-19 (Whitcroft and Hummel, 2020).

Обычно ДОА связана со структурными и функциональными изменениями в головном мозге. Наблюдается положительная корреляция объема обонятельной луковицы с функцией обоняния, что подтверждается большим количеством исследований (Yousem et al., 1998; Rombaux et al., 2006; Buschhüter et al., 2008; Seubert et al., 2013; Mazal et al., 2016; Han et al., 2018). Также сообщалось об уменьшении объема серого вещества в первичной и вторичной обонятельной коре у лиц, страдающих ДОА, по сравнению с контрольной группой (Han et al., 2018, 2019). Одним из объяснений таких структурных изменений считают снижение афферентации вследствие утраты обоняния (Bitter et al., 2010). Оказалось, что с ДОА связано и уменьшение нейронных связей белого вещества в обонятельных областях мозга (Ibarretxe-Bilbao et al., 2010; Erb et al., 2012; Erb-Eigner et al., 2014) и между мозолистым телом и верхними продольными пучками (Segura et al., 2013). Уменьшение нейронных связей в различных областях мозга может отражать общую причину дегенерации, такую как старение или дегенеративные заболевания, которые тесно связаны с развитием ДОА (Segura et al., 2013).

Функциональные изменения головного мозга при ДОА можно разделить на три типа (Han et al., 2019).

  1. У пациентов с ДОА было обнаружено распространенное снижение активации в областях мозга, связанных с обонянием — в грушевидной коре, миндалевидном теле, орбитофронтальной коре, островке и передней поясной коре (Levy et al., 1998, 1999; Pellegrino et al., 2016; Han et al., 2018; Moon et al., 2018). Эти области отвечают за кодирование информации (запаха), когнитивно-эмоциональную обработку, принятие решений и распределение внимания.
  2. Нисходящая модуляция смягчает восприятие запахов за счет когнитивной обработки на более высоких уровнях (Rolls, 2011): формирования образов, ожидания того, каким должен быть запах, и связанных с ним слов. У лиц с ДОА мозг затрачивает больше ресурсов для представления запахов, что приводит к более выраженной активации в дорсо-латеральной префронтальной коре, мозжечке и предклинье (Flohr et al., 2014). Точно такая же выраженная активация была обнаружена в левой нижней лобной извилине, островке и угловой извилине с обеих сторон у людей с ДОА в ходе разговора в ожидании слов, связанных с запахами (Han et al., 2020). Наконец, изменение функциональных нейронных сетей также связано с ДОА. Функциональная связность определяет соотношение по времени активности нейронов различных областей мозга (Damoiseaux et al., 2006). У людей с ДОА выраженно снижается функциональная связность в обонятельных и необонятельных сетях (Murphy et al., 2005; Nigri et al., 2013; Kollndorfer et al., 2015; Su et al., 2015; Yoneyama et al., 2018). Например, у людей с ДОА снижение связности в соматосенсорных и интегративных сетях (Kollndorfer et al., 2015) влияет на осуществление и координацию движений и на процессы сенсорной интеграции. Также у таких пациентов была снижена функциональная связность между областями обонятельных областей мозга — передней поясной корой, энторинальной корой и мозжечком (Kollndorfer et al., 2015; Su et al., 2015).
  3. Ввиду наличия связи с несколькими корковыми и подкорковыми областями мозга, дисфункция обонятельной системы находит отражение в ряде психических патологий — шизофрении, депрессии и в ранних клинических проявлениях болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона (Moberg et al., 1999; Doty, 2009; Yuan and Slotnick, 2014). При уровне распространенности ДОА (около 29 %) (Desiato et al., 2021) нельзя игнорировать влияние этой патологии на психоневрологические заболевания и состояния. Для лучшей диагностики и реабилитации больных с ДОА необходимо четко определить причину ее возникновения. Недавно обнаружилось, что одной из частых причин является SARS-CoV-2.

4. ДОА вследствие COVID-19, и психоневрологические проявления

В связи с пандемией COVID-19 увеличилось число пациентов с ДОА. Согласно метаанализу, опубликованному в 2020 г., показатель распространенности ДОА у пациентов с COVID-19 составлял 43 % (von Bartheld et al., 2020), в глобальном масштабе снизился до порядка одной десятой, даже с учетом более поздних вариантов вируса, например, омикрона (von Bartheld and Wang, 2023). Некоторые пациенты с COVID-19 длительно страдают ДОА (Moein et al., 2020; Boscolo-Rizzo et al., 2022; Tan et al., 2022). Инфекция SARS-CoV-2 может влиять на обонятельную луковицу и другие области мозга, связанные с обонянием. Средний объем луковицы и тракта оказались в значительной степени уменьшены у пациентов с COVID-19 по сравнению с группой контроля (Altunisik et al., 2021; Yildirim et al., 2022). Douaud с соавт. (2022) обнаружили, что толщина серого вещества орбитофронтальной коры и парагиппокампальной извилины уменьшилась среди случаев COVID-19. Это соотносится с гистологическими данными об ишемическом повреждении в области CA1 гиппокампа и окружающей парагиппокампальной области (Fabbri et al., 2021).

У пациентов с COVID-19 и ДОА чаще развиваются психические расстройства по сравнению с пациентами без ДОА. Согласно онлайн-опросу, проведенному среди 322 пациентов с COVID-19, страдающих ДОА, 43 % также имели депрессию (Coelho et al., 2021). Согласно данным другого исследования, у пациентов с COVID-19 и ДОА, риск суицидальных мыслей и депрессии оказался на 30 % выше, чем у пациентов без ДОА (Yom-Tov et al., 2021). У пациентов с COVID-19 и сопутствующей ДОА также выявились более высокие показатели тревожности (Dudine et al., 2021). Эти данные указывают на связь между COVID-19, ДОА и психоневрологическими симптомами. Ниже мы поговорим о предположениях о том, как SARS-CoV-2 может повреждать ЦНС и приводить к упомянутым симптомам.

5. Последствия COVID-19 для ЦНС

Появляется все больше доказательств о том, что SARS-CoV-2 способен повреждать ЦНС. В тканях коры головного мозга при аутопсии больных с COVID-19 были обнаружены признаки нейровоспаления, активации микроглии и гибели нейронов, а у 90 % пациентов в ходе патологоанатомического исследования наблюдалась гиперемия мозговых оболочек (Boroujeni et al., 2021; Colombo et al., 2021). Легкие невропатологические изменения в фиксированных формалином посмертных образцах пациентов с COVID-19 и признаки выраженного нейровоспаления в стволе мозга свидетельствовали о том, что SARS-CoV-2 не был причиной непосредственного повреждения ЦНС (Matschke et al., 2020). В исследованиях на животных моделях (сирийские хомячки и нечеловекообразные обезьяны) наличие вирусных частиц SARS-CoV-2 в обонятельном пути оказалось связано с выраженным нейровоспалением и повреждением нейронов (Beckman et al., 2022; Käufer et al., 2022). Процессы нейровоспаления могут сохраняться в течение длительного периода времени даже после окончания острой фазы заболевания. Фактически у значительной части реконвалесцентов по COVID-19 наблюдаются долгосрочные нарушения обонятельной функции и нервно-психические расстройства (Badenoch et al., 2021; Doty, 2022). Такие мультисистемные проявления получили название «постковидный синдром» (Stefanou et al., 2022). Более чем у трети пациентов были выявлены неврологические проявления данного синдрома (Stefanou et al., 2022): усталость, т.н. «синдром облачной головы», когнитивная дисфункция, изменение вкуса/обоняния и психиатрические проявления, как например, расстройства настроения (Premraj et al., 2022; Stefanou et al., 2022). Стойкое системное воспаление и наличие вирусной РНК в головном мозге пациентов с COVID-19 после длительного периода рассматриваются в качестве вероятных причин развития психоневрологических симптомов в контексте постковидного синдрома (Stein et al., 2022). Тем не менее существуют различные гипотезы, предполагающие пути проникновения в ЦНС. Например, согласно одной из них, SARS-CoV-2 может проникать в мозг, заражая энтероциты кишечника (которые напрямую связаны с головным мозгом через нервную систему кишечника и блуждающий нерв) (Gao et al., 2020). Nagu с соавт. (2020) предлагают иной путь, который используют другие вирусы (в том числе и коронавирусы): заражение лейкоцитов делает возможным транспорт вируса через ГЭБ, что вызывает выделение провоспалительных цитокинов и хемокинов, которые повышают проницаемость ГЭБ, тем самым облегчая проникновение SARS-CoV-2 в ЦНС и вызывая повреждения. Высказывалось предположение, что обонятельная луковица и нейроны являются важной областью в патогенезе повреждения ЦНС SARS-CoV-2 (Wu et al., 2020). Все эти пути объединяет связывание шипикового S-белка коронавируса с рецептором АПФ2 на клетках-мишенях, который обильно экспрессируется на различных типах клеток, включая клетки нервной системы (Iroegbu et al., 2020). Вследствие близкого расположения обонятельной луковицы и нейронов [обонятельного пути] к мозгу считалось, что первая может быть инициальной областью на пути вторжения SARS-CoV-2 в ЦНС. Однако существующие доказательства ставят под сомнение эту гипотезу.

6. Пути вирусной инвазии

Хотя обонятельная луковица напрямую связана с сенсорным эпителием в полости носа (Meinhardt et al., 2021; Xydakis et al., 2021; Lopez et al., 2022), по всей видимости, вторжение SARS-CoV-2 в ЦНС начинается совсем не с инфицирования обонятельной луковицы. В обонятельной слизистой наблюдается высокая степень экспрессии АПФ2 и нейропилина-1, который и является входными воротами для SARS-CoV-2 (Butowt and Bilinska, 2020; Cantuti-Castelvetri et al., 2020). Но при этом АПФ2 не экспрессируется нейронами обонятельных рецепторов, что снижает вероятность их инфицирования вирусом SARS-CoV-2 (Butowt et al., 2021; Khan et al., 2021). Кроме того, хотя РНК SARS-CoV-2 и обнаруживалась в обонятельных луковицах при аутопсии тканей мозга среди людей, умерших от COVID-19 (Lopez et al., 2022; Serrano et al., 2022), в этих образцах всегда присутствовали нейроны терминального нерва, которые экспрессируют АПФ2 (Bilinska et al., 2021; Butowt and von Bartheld, 2022). Только на основании наличия РНК без удаления терминального нерва из обонятельной луковицы невозможно определить, инфицирована луковица или же терминальный нерв. Кроме того, инфицирование обонятельных сенсорных нейронов и паренхимы обонятельных луковиц живым SARS-CoV-2 не подтверждается другими свидетельствами (Khan et al., 2021). Инфицирование обонятельного эпителия может служить объяснением уменьшения объемов обонятельной луковицы и тракта у пациентов с COVID-19, что устраняет важнейшие вспомогательные функции поддерживающих клеток и клеток Боуменовой железы и вызывает воспалительные или иммунные реакции в обонятельном эпителии на обонятельной луковице (Liang and Wang, 2021). По всей видимости, именно гибель инфицированных вирусом поддерживающих клеток в обонятельном эпителии является причиной ДОА при COVID-19, а не сама инвазия обонятельной луковицы частицами вируса (Butowt et al., 2023). Таким образом, идея о том, что обонятельная луковица является важной точкой вторжения вируса SARS-CoV-2 в ЦНС, маловероятна, или, по крайней мере, спорна.

В качестве альтернативы еще одного пути развития индуцированной вирусом SARS-CoV-2 ДОА и распространения повреждений ЦНС по механизму транссинаптической передачи рассматривается терминальный нерв (Gandhi et al., 2020). Он расположен близко к обонятельному нерву, который проходит по передней и вентромедиальной поверхности обонятельной луковицы (Sonne et al., 2017). Наличие РНК SARS-CoV-2 в нем и есть доказательство данной гипотезы (Khan et al., 2021; de Melo et al., 2022). Нейроны терминального нерва экспрессируют АПФ2, с которым связывается шипиковый белок SARS-CoV-2 (Bilinska et al., 2021; Butowt and von Bartheld, 2022). Кроме того, волокна терминального нерва проецируются на слизистую оболочку носа, а также на лимбическую систему, что может представлять прямой путь для вируса из нейроэпителия в ЦНС (Wirsig-Wiechmann and Lepri, 1991). Аномалии в областях лимбической системы (например, в миндалевидном теле и энторинальной коре) связаны с депрессией и тревогой (Charney and Deutch, 1996). Эти факты позволяют авторам выдвинуть новую гипотезу манифестации SARS-CoV-2 в ЦНС через атаку терминального нерва. Тем не менее в другом исследовании (Spudich and Nath, 2022) сообщается о противоречивых результатах анализа РНК из спинномозговой жидкости живых пациентов с COVID-19 с психоневрологическими проявлениями, что ставит под сомнение гипотезу нейротропизма SARS-CoV-2. Кроме того, результаты невропатологических и патологоанатомических исследований относительно нейротропизма SARS-CoV-2 довольно противоречивы. Некоторые группы исследователей обнаружили вирусную РНК в обонятельной слизистой оболочке, обонятельной луковице, обонятельном бугорке и других областях мозга, а также вирусные белки в черепных нервах и стволе мозга Matschke et al., 2020; Meinhardt et al., 2021). Эти признаки наблюдаются одновременно с проявлениями гипервоспаления в обонятельной луковице и других отделах, например, стволе мозга. Однако другим группам ученых не удалось обнаружить ни присутствие вирусной РНК или белков в аутопсийных образцах тканей мозга, ни специфические изменения, связанные с вирусом, в нем (Solomon et al., 2020; Fullard et al., 2021). Хотя неврологические проявления и распространены среди пациентов с COVID-19, до сих пор ведутся споры о том, как именно вирус SARS-CoV-2 повреждает ЦНС: посредством собственного нейротропизма, системного воспаления (Emmi et al., 2023) или того и другого. На рисунке 1 продемонстрированы упомянутые выше возможные механизмы, которые приводят к изменению функций лимбической системы и ассоциированным с ними психоневрологическим симптомам при COVID-19.

7. Заключение

В этом обзоре авторы кратко описали возможные механизмы того, как SARS-CoV-2 влияет на развитие психоневрологических симптомов. Они предполагают, что сам вирус SARS-CoV-2 или его частицы способны атаковать терминальный нерв, а не обонятельные пути, и проникать в другие области мозга, связанные с ним, посредством механизма транссинаптической передачи, что может являться возможной причиной психоневрологических симптомов. Альтернативной гипотезой является следующее: вирусные частицы способны вызывать иммунные реакции макроорганизма, или же исчезновение обонятельного входа может изменить цепи лимбической системы, связанные с обонянием (таким образом, именно изменение работы нейронных цепей лимбической системы является морфологической основой развития психоневрологических симптомов). COVID-19 — мультисистемное заболевание, которое может вызывать нарушения в ЦНС в результате цитокинового шторма, гипервоспаления, сосудистой дисфункции или изменений нормальной физиологии крови. Основываясь на современном понимании проблемы, ишемическое повреждение — ключевая причина повреждения коры головного мозга и развития обонятельной дисфункции. Необходимы дальнейшие исследования для точного описания механизмов, посредством которых SARS-CoV-2 вызывает дисфункцию цепей лимбической системы, что и проявляется психоневрологическими симптомами.

Нашли опечатку? Выделите фрагмент и нажмите Ctrl+Enter.