Урсодезоксихолевая кислота снижает риск инфицирования SARS-CoV-2

Перевод: Alex Hiver
Редакция: Алексей Недосугов
Оформление: Cornu Ammonis
Публикация: 03.01.2023

Широко применяемый препарат, урсодезоксихолевая кислота (УДХК), снижает степень заражения клеток вирусом SARS-CoV-2, что было продемонстрировано на примере органоидов человеческих клеток, животных, а также органов вне человеческого тела. У пациентов, принимающих УДХК в качестве терапии при патологиях печени, с меньшей частотой развивалась тяжелая форма заболевания COVID-19, чем у людей, которые не применяли данное лекарственное средство. УДХК может поспособствовать формированию защиты у лиц с ослабленной иммунной системой, а также против устойчивых к вакцинам вариантов.

В чем суть проблемы?

Вакцины изменили течение пандемии COVID-19, путем «тренировки» иммунной системы человека для распознавания и элиминации самого вируса SARS-CoV-2. Однако они не всегда оказываются эффективными при некоторых штаммах вируса или у лиц с ослабленной иммунной системой [1]. Более того, несмотря на все предпринятые международные усилия, далеко не все люди могут привиться, ввиду стоимости вакцинных препаратов и неравномерном распределении. Серьезным вызовом является управление ходом развития пандемии COVID-19 среди невакцинированных лиц, а также в поствакцинальный период людей в группе риска [2]. Одним из решений проблемы может стать применение препаратов, которые широко распространены на фармацевтическом рынке.

Какое решение предлагают авторы?

Чтобы помочь людям с ослабленным иммунитетом, потенциальный препарат против SARS-CoV-2 не должен «требовать» полноценное функционирование иммунной системы. И чтобы мутации вируса не позволили ему избежать лечебного воздействия, препараты не должны воздействовать на сам вирус. Для соответствовия этим требованиям, авторы сфокусировались на рецепторном белке — ангиотензинпревращающем ферменте 2 (АПФ2), который расположен на клеточной мембране и представляет собой основные «ворота», через которые SARS-CoV-2 проникает в клетки и заражает их [3]. Для изучения функции АПФ2 и влияния на течение вирусной инфекции, авторы создали в лабораторных условиях органоиды — трехмерные тканевые структуры, выращиваемые in vitro, которые моделируют строение и функции различных органов [4].

В ходе экспериментов с органоидами авторы обнаружили, что блокирование белка FXR (фарнезоидный Х-рецептор), чувствительного к желчной кислоте, снижает количество АПФ2 на поверхности клеток. Этот белое представлен в изобилии в печени, а также присутствует и в других областях организма. В рамках эксперимента авторы обрабатывали органоиды урсодезоксихолевой кислотой (УДХК), механизм действия которой заключается в блокаде FXR [5]; препарат используется для лечения некоторых заболеваний печени. УДХК способствовала снижению количества АПФ2 и степени заражения клеток вирусом SARS-CoV-2. Это было продемонстрировано в экспериментах с органоидами легких, кишечника и печени.

Чтобы подтвердить эти результаты на животных, авторы давали хомякам УДХК и показали, что прием этого препарата предотвращает заражение вирусом SARS-CoV-2. Перед испытаниями на людях авторы протестировали применение УДХК на примере пары донорских легких, которые не подходили для трансплантации. Легкие были подключены к системе вентилирования и перфузии жидкости, по составу похожей на кровь, чтобы поддерживать их функционирование. Затем вводились либо УДХК в физиологическом растворе, либо только физраствор, после чего ткани заражались вирусом SARS-CoV-2 (рис. 1а). Обработка образцов легких с УДХК снизило степень заражения SARS-CoV-2 (рис. 1b). У восьми здоровых добровольцев, получавших УДХК, количество АПФ2 в клетках носа — основной зоне проникновения вируса в организм — оказалось снижено. Теоретически это повышает устойчивость людей к инфекции.

Рис. 1 | Препарат УДХК снижает инфицирование SARS-CoV-2 в легких человека, жизнедеятельность тканей которых поддерживается вне организма.
а | Жизнедеятельность тканей легких человека поддерживалась вне тела посредством аппарата ИВЛ и насоса (P) для перфузии жидкости, по составу и температуре схожей с кровью человека. В одно легкое авторы вводили УДХК с в физиологическим раствором, тогда как в другое легкое вводили только физраствор в качестве контрольного средства. Оба легких подверглись воздействию вируса SARS-CoV-2 через шесть часов после обработки препаратами.
b | Иммунофлуоресцентные изображения альвеол (миниатюрных воздушных мешочков, являющихся структурной и функциональной единицей легкого) показали, что количество АПФ2 (окрашены красным цветом) и признаки инфекции SARS-CoV-2 (вирусные частицы окрашены белым) оказались снижены в легком, в которое была введена УДХК, по сравнению с контрольным органом.
DAPI (синий краситель) окрашивает ядра клеток; SPC (или Hoechst, зеленый краситель) указывает на белок сурфактанта С, маркер альвеолярной ткани. Пунктиром обозначены зоны увеличения снимков со скоплением красителей. Линейка масштаба — 100 мкм.

Учитывая, что применение УДХК распространено в клинической деятельности, авторы изучили имеющиеся данные, чтобы сравнить исходы заболевания COVID-19 у людей, которые принимали УДХК при разных патологиях печени, и у тех, кто не принимал препарат. У людей, принимавших УДХК, вероятность развития тяжелого течения COVID-19 оказалась ниже, чем у тех, кто не принимал препарат.

Клиническое применение исследования

УДХК — широко используемый, доступный, экономически рентабельный, непатентованный и простой в производстве и хранении препарат. Это позволяет решить проблему его стоимости и транспортировки. УДХК не воздействует на иммунитет или же сам вирус, поэтому может оказаться эффективным для людей с ослабленной иммунной системой и обходить устойчивость к вирусу. Также препарат может оказаться эффективным при будущих пандемиях коронавируса, потому что АПФ2 является воротами для многих вирусов этой группы.

Это одно из первых исследований, в ходе которого были получены доказательства концепции тестирования препаратов на донорских органах человека. Благодаря этому подходу удастся снизить потребность в проведении экспериментов на животных и повысить способность прогнозирования доклинических испытаний лекарств.

Согласно полученным результатам, УДХК может сыграть важную роль в лечении COVID-19. Тем не менее это исследование не является клиническим, и полученные данные должны быть проверены и подтверждены в больших выборках людей, которые будут изучаться в течение определенного времени. Важно отметить, что авторы предлагают применять УДХК вместе с вакцинацией, а не заменять ее (где это возможно). Очевидным следующим шагом является проведение крупных рандомизированных и контролируемых испытаний для оценки его эффективности в клинических условиях. Авторы исследования: Фотиос Сампазиотис и Тереза Бревини из Кембриджского института стволовых клеток Wellcome–MRC, Кембридж, Великобритания.

Мнение эксперта

В авторской рукописи исследования представлены большие наборы экспериментальных данных, а также некоторые переводные данные из ретроспективных исследовательских баз. Это указывает на то, что фармакологическое ингибирование фарнезоидного X-рецептора (FXR) может снизить экспрессию АПФ2, тем самым снижая степень инфицирования SARS-CoV-2 в легких, печени и желудочно-кишечном тракте. Это может стать новым подходом к профилактике или лечению COVID-19.
Франк Таке из Университетской клиники Charité Berlin, Берлин, Германия.

За кулисами

Один из авторов работы Фотиос Сампазиотис сообщала: «Старт исследования пришелся на начало пандемии COVID-19, когда случайно было открыто, что блокирование FXR в клетках желчных протоков снижает экспрессию АПФ2. Когда за АПФ2 была закреплена роль рецептора к SARS-CoV-2 [3], сложилась ключевая гипотеза: если УДХК снижает экспрессию основных «входных ворот» вируса в клетки, это может предотвратить заражение SARS-CoV-2». Она считает, что сделать это доказательство во время пандемии было непросто, поскольку трудности наблюдались на каждом этапе работы — начиная от нехватки реагентов и закрытия исследовательских институтов, заканчивая прекращением доступа к животноводческим помещениям, образцам человеческих тканей и испытуемым-добровольцам для проведения клинических исследований. «Тем не менее, по мере того как мы делились своими промежуточными выводами, коллеги всюду приходили к нам на помощь. Ученые из компании Abcam самостоятельно доставили антитела; Отделение крови и трансплантации Национальной службы здравоохранения Великобритании ускорило получение одной из первых пар донорских человеческих легких, которые стали доступны для исследований во время пандемии; и наши коллеги-врачи вызвались сами принимать препарат УДХК. До сих пор это была наша совместная и самая приятная работа», — отмечает Фотиос Сампазиотис.

От редактора

Бревини с соавт. идентифицировали рецептор FXR как регулятор экспрессии белка АПФ2. Они сообщают, что блокада FXR в органоидах, выращенных из клеток человека, и в организме хомяков может уменьшить степень заражения вирусом SARS-CoV-2. Данные ретроспективных исследований свидетельствуют о том, что у людей с заболеванием печени, принимавших УДХК, COVID-19 протекал менее тяжело, чем у инфицированных SARS-CoV-2, не получавших терапию.

Редакция журнала Nature.

Нашли опечатку? Выделите фрагмент и нажмите Ctrl+Enter.