Источники медуллобластомы у человека

То, как в мозге детей появляются определенные подгруппы опухолевых клеток, называемые медуллобластомой, до сих пор оставалось неясным. Сейчас появились данные, что источником этих опухолей служит тип клеток, который обнаруживается только в развивающемся мозге человека.

Опухоль мозга, называемая медуллобластомой, представляет собой относительно распространенный тип злокачественных новообразований у детей и включает четыре различные подгруппы [1]. Для двух из этих подгрупп были определены генетические причины и клеточные источники (они названы соответственно WNT и SHH по сигнальным белкам, связанным с этими двумя категориями) [2, 3]. Однако об остальных двух группах (названных группой 3 и группой 4), которые ответственны за большинство случаев, известно гораздо меньше. В журнале Nature Смит с соавт. [4] и Хендриксе с соавт. [5] приводят новые данные о происхождении и причинах медуллобластомы для этих подгрупп.

За последнее десятилетие применение технологий секвенирования ДНК и РНК для анализа больших коллекций клинических образцов, полученных от людей со злокачественными новообразованиями, позволило определить характерные паттерны генетических нарушений, изменений сигнальных путей и сигнатур генной экспрессии в опухолях, которые прежде считались идентичными. Примечательным примером служит медуллобластома, которую исторически полагали одним типом злокачественной опухоли и определяли по предположительной локализации источника (область мозга, известная как мозжечок) и форме опухолевых клеток [6]. Международные совместные исследования позже позволили более точно описать генетический ландшафт медуллобластомы, что позволило разделить заболевание на четыре подгруппы [7].

Подгруппы WNT и SHH вызываются генетическими изменениями, которые приводят к гиперактивации сигнальных путей Wingless (WNT) и Sonic hedgehog (SHH), соответственно [7]. Хотя определенные генетические нарушения, такие как избыточные копии гена MYC [8], ассоциированы с медуллобластомой групп 3 и 4, причины, лежащие в основе развития этих опухолей, не полностью понятны. Более того, сходство картины экспрессии генов для медуллобластомы групп 3 и 4 поднимают дальнейшие вопросы о том, имеют ли они уникальный или же общие источники развития [9, 10].

Смит с соавт. и Хендриксе с соавт. пролили свет на эти вопросы, сопоставив генетические изменения и молекулярные сигнатуры, специфичные для подгрупп медуллобластомы, с уникальными характеристиками развития мозжечка человека (рис. 1). В двух статьях, авторы которых использовали различные экспериментальные подходы, предполагается, что источником медуллобластомы групп 3 и 4 служат дефекты дифференцировки определенной группы клеток в ходе развития мозжечка человека — а именно клеток-предшественников, которые дают начало области, называемой субвентрикулярной зоной ромбической губы (СВЗРГ).
 

Используя атлас генной транскрипции отдельных клеток в развитии мозжечка человека, Смит с коллегами обнаружили, что транскрипция в опухолях групп 3 и 4 соответствует паттерну генной экспрессии, связанной с клетками-предшественниками в СВЗРГ, которые дают начало группе нейронов, называемой униполярными щеточными клетками. Кроме того, в некоторых медуллобластомах группы 3 также экспрессируются гены, кодирующие фоторецепторные белки. Это удивительное открытие, поскольку такая экспрессия не считалась характерной для развивающегося или взрослого мозжечка. Так или иначе, авторы показали, что эти фоторецепторные гены действительно в норме экспрессируются клетками-предшественниками униполярных щеточных клеток в СВЗРГ человека; это указывает на то, что их экспрессия не включается аберрантно вследствие опухолевых аномалий. Более того, когда Смит с соавт. проанализировали мутантные гены, ассоциированные с группами 3 и 4 медуллобластомы с применением различных технологий секвенирования, то обнаружили, что такие сигнатуры специфически соответствовали паттернам транскрипции в СВЗРГ человека. Эти результаты позволяют предположить, что существует прямая связь между генной активностью, специфичной для клеток СВЗРГ, и ролью этих генов в развитии медуллобластомы группы 3 и 4.

Хендриксе с коллегами пошли другим путем. Они исследовали мутации в опухолях групп 3 и 4 и выявили повторяющиеся случаи изменений, называемых мутациями с потерей функции, в генах, кодирующих компоненты комплекса CBFA или взаимодействующих с ним белков. CBFA — это белковый комплекс, который рекрутирует белки (известные как эпигенетические модификаторы), которые модифицируют комплекс из белков и ДНК в ядре, называемый хроматином. Такие изменения, в свою очередь, регулируют программы развития в ходе дифференцировки клеток. Авторы приводят данные об экспрессии CBFA2T2 — гена, связанного с комплексом CBFA, — в СВЗРГ.

Сравнив сигнатуры транскрипции в отдельных клетках развивающегося мозжечка человека с таковыми в образцах медуллобластомы, Хендриксе с соавт. показали, что сигнатуры для медуллобластомы групп 3 и 4 наиболее сходны с таковыми для клеток-предшественников униполярных щеточных клеток. Рассматривая совокупность этих данных, авторы постулируют, что СВЗРГ представляет собой клеточный источник медуллобластомы групп 3 и 4 и что в развитии этих опухолей участвует нарушение функции комплекса CBFA.

Зайдя с разных направлений, обе группы пришли к сходному выводу. Их результаты перекликаются с более ранней работой, касающейся изучения более дифференцированных типов униполярных щеточных клеток на основе сравнения транскрипции в медуллобластоме и клетках развивающегося мозжечка мыши [9, 10]. Почему в этих сравнительных исследованиях предшественники униполярных щеточных клеток не были определены? Две новые статьи указывают на видоспецифичные различия, а именно наличие у людей СВЗРГ, более длительное существование пролиферативных предшественников униполярных щеточных клеток в ходе развития человека и транскрипционные различия между клетками человека и мыши. Таким образом, обе статьи предоставляют данные в пользу того, что крупная популяция клеток-предшественников униполярных щеточных клеток у человека создает для нашего вида высокий риск развития медуллобластомы группы 3 или 4.

Эти два исследования вместе с недавно опубликованной соответствующей статьей [11], отвечают на ключевые вопросы об источнике медуллобластомы групп 3 и 4. Тем не менее, другие вопросы все еще остаются. Важно будет определить точную функцию комплекса CBFA при дифференцировке клеток-предшественников униполярных щеточных клеток для подтверждения того, что нарушение этого комплекса способствует развитию этих подгрупп медуллобластомы. В предыдущей работе, посвященной исследованию медуллобластомы групп SHH и WNT, использовались модели генно-модифицированных мышей для выявления и подтверждения клеточных источников этих опухолей [2, 3]. Видоспецифичные различия, обнаруженные авторами двух недавних исследований, говорят о том, что к таким методам исследования следует относиться с осторожностью. Привлекательный альтернативный подход представляют достижения в области систем, которые изучают ткани человека с использованием трехмерных культур тканей, называемых органоидами. Однако для полного использования возможностей этой экспериментальной платформы необходимы улучшенные протоколы для усиления дифференцировки клеточных линий, специфичных для мозжечка.

Понимание источника развития этих опухолей может привести к разработке усовершенствованных стратегий лечения, таких как терапия, направленная на нарушенные программы дифференцировки в СВЗРГ, вызванные мутациями комплекса CBFA или чрезмерными уровнями экспрессии генов фоторецепторов. Усовершенствованные системы на основе животных моделей с учетом специфичных для человека различий могут также способствовать новому пониманию патогенеза этих опухолей. Более того, работа авторов может проложить путь к улучшению методов скрининга лиц с высоким риском злокачественных новообразований, что поможет выявлять опухоли на ранних стадиях развития.

У каждого злодея есть история становления, и медуллобластома не исключение. Можно надеяться, что эти результаты приведут к героическому успеху в достижении полезных клинических эффектов.