Возможные механизмы действия психотропных препаратов на COVID-19

Перевод: Alex Hiver
Редакция: Дарья Филатова
Оформление: Никита Родионов
Публикация: 12.09.2021

Авторы новости с большим интересом знакомятся с исследованием Hoertel с соавт. [1]. Исследователями была применена регрессионная модель Кокса для оценки влияния приема антидепрессантов на исходы после заражения вирусом тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2). 4,8 % из 7230 пациентов, госпитализированных после заражения SARS-CoV-2, принимали антидепрессанты в течение первых 48 часов после госпитализации.

Согласно анализу, наблюдалось снижение риска (отношение рисков [ОР] 0,56; 95 % доверительный интервал [ДИ], 0,43–0,73, p < 0,001) интубации или смертельного исхода, связанных с COVID-19, на 27–57 % у субъектов, принимавших антидепрессанты. Хотя ретроспективный характер данного исследования не позволяет установить причинно-следственную связь, для чего потребуется отдельное рандомизированное контролируемое исследование, оно представляет собой доказательство возможности того, что антидепрессанты могут обладать защитными свойствами против вируса SARS-CoV-2.

Появляется все больше свидетельств возрастания количества неврологической и психиатрической патологии после заражения COVID-19; наибольший риск таких патологий наблюдается у пациентов с тяжелой формой COVID-19 [2]. Интересно, что психотропные соединения, обычно используемые для лечения психических расстройств, обладают предполагаемым профилактическим действием против наиболее катастрофических исходов инфекции SARS-CoV-2. В дополнение к объяснению Хёртеля, авторы новости провели литературный обзор в PubMed, Google Scholar и Scopus, используя в качестве ключевых слов название каждого препарата, чаще всего используемого для лечения психопатологий, или же класса психотропных препаратов в сочетании со словами «противовирусный» или «SARS» или «COVID-19». Целью было выявить психотропные соединения, обладающие определенным уровнем доклинически или клинически подтвержденных доказательств активности против SARS-CoV-2, а также их предполагаемые механизмы действия. Ниже представлены новые доказательства того, что различные психотропные средства обладают действием против SARS-CoV-2. Хотя текущие данные подтверждают потенциальную роль нескольких антидепрессантов в борьбе с SARS-CoV-2 (в их число входят антипсихотик хлорпромазин, нормотимик литий и средство от деменции мемантин), уровень и убедительность доказательств остаются разнообразными. Доказательства в отношении нормотимиков, хлорпромазина и мемантина на данный момент являются наиболее дискуссионными в сравнении с некоторыми антидепрессантами, в отношении которых имеется существенная база клинических, обсервационных и доклинических данных.

В литературе сообщается об эффекте антидепрессантов на активность кислой сфингомиелиназы (in vitro) [3, 4]. Также недавно получены доказательства, подтверждающие потенциальную пользу функциональных ингибиторов кислой сфингомиелиназы, таких как антидепрессанты и нейролептики, для пациентов, госпитализированных с тяжелой формой COVID-19 [5]. Кроме того, возможный механизм действия психотропных препаратов связан с проникновением в вирусные клетки посредством клатрин-опосредованного эндоцитоза. Еще одно возможное действие психотропных препаратов — это изменение баланса между про- и противовоспалительными цитокинами, что является потенциальной защитой от самых пагубных последствий избыточного иммунологического ответа [6]. Одним из преимуществ психотропных препаратов является эффективное преодоление гематоэнцефалического барьера и сродство к синаптическим рецепторам, большинство из которых запускают такие механизмы, которые перекрестно взаимодействуют с иммунной системой на разных уровнях [6]. Переносимость и безопасность — те жизненно важные параметры, которым должно быть уделено внимание при перепрофилировании лекарственных средств для лечения или профилактики инфекции SARS-CоV-2. В клинической практике широко используются психотропные препараты с хорошо известным профилем безопасности и переносимости. У антидепрессантов по сравнению с нейролептиками или нормотимиками выявлен благоприятный профиль безопасности [4], а также они лучше переносятся пожилыми людьми.

В заключение, осознание того, что психотропные соединения обладают потенциально значительными противовирусными свойствами относительно SARS-CoV-2, поможет лучше понять функционал этих молекул [7], а также предлагает новую возможность для перепрофилирования их в фармакологическом арсенале, если в контролируемых исследованиях удастся лучше описать противовирусные свойства. Пока преждевременно начинать метаанализ или систематический обзор из-за малого количества и неоднородности клинических исследований (завершенных или находящихся в процессе реализации). Однако разнообразие противовирусных механизмов действия психотропных препаратов заслуживает изучения.

Психотропные препараты и их предполагаемые свойства против COVID-19

Антидепрессанты

14 статей:

  • Рандомизированные контролируемые клинические исследования: 1
  • Нерандомизированные или неконтролируемые клинические исследования: 1
  • Обсервационные исследования: 3
  • Доклинические исследования: 8
  • Отзывы (т. н. мнения специалистов): 1

Флувоксамин: агонист рецептора σ1 (S1R). S1R — это шаперонный белок эндоплазматического ретикулума, обладающий различными клеточными функциями, такими как регуляция синтеза цитокинов посредством его взаимодействия с «датчиком» стресса эндоплазматического ретикулума — ферментом инозитол-требующим белком 1α (IRE1α) (Lenze с соавт., 2020; Seftel et al., 2021).

Кломипрамин: активен против коронавируса ближневосточного респираторного синдрома (ингибирует более 50 % вирусных частиц); цитотоксичность либо низкая, либо отсутствует (токсичность < 30 %) (Dyall с соавт., 2014).

Дезипрамин: активен против коронавирусов (CoV), а именно — против человеческого штамма CoV, созданного генно-инженерным путем (HCoV-OC43) (Shen с соавт., 2019).

Кипазина малеат: ингибирует репликацию вируса за счет действия против основной протеазы SARS-CoV-2 (Mpro), необходимой для репликации вируса (Günther с соавт., 2021).

Нормотимик: литий

11 статей:

  • Рандомизированные контролируемые клинические исследования: 0
  • Нерандомизированные или неконтролируемые клинические исследования: 0
  • Обсервационные исследования: 2
  • Доклинические исследования: 1
  • Отзывы (т. н. мнения специалистов): 8

Ингибирует вирусную полимеразу рибонуклеиновой кислоты (РНК), вероятно, за счет блокады фосфорилирования кофактора посредством ингибирования киназы гликогенсинтазы-3β (GSK-3β) (Santos с соавт., 2021; Bou Khalil, 2020; Nowak & Walkowiak, 2020; Rajkumar, 2020).

Защищает клетки макроорганизма от апоптоза, запускаемого вирусной инфекцией (Rajkumar, 2020).

Ингибирует NF-κB (дословно [с англ.] — ядерный фактор каппа энхансера легкой цепи иммуноглобулинов активированных В-клеток; транскрипционный фактор, играет ключевую роль в формировании иммунного ответа, апоптоза и клеточного цикла) (Rajkumar, 2020).

Ингибирование интерлейкина 6 (ИЛ-6) индуцирует активацию сигнального белка и активатора транскрипции — белка STAT3; возможно, это опосредовано ингибированием GSK-3β (Rajkumar, 2020).

Ингибирует синтез интерлейкина 1β (IL1β) (Murru с соавт., 2020; Rajkumar, 2020; Spuch с соавт., 2020).

Снижает экспрессию циклооксигеназы 2 (Murru et al., 2020; Rajkumar, 2020; Spuch et al., 2020).

Антипсихотик: хлорпромазин (фенотиазин)

16 статей:

  • Рандомизированные контролируемые клинические исследования: 0
  • Нерандомизированные или неконтролируемые клинические исследования: 0
  • Обсервационные исследования: 1
  • Доклинические исследования: 3
  • Отзывы (т. н. мнения специалистов): 12

Ингибитор клатрин-опосредованного эндоцитоза может оказывать влияние на клетки иммунной системы (Sathyamoorthy с соавт., 2020).

Повышает концентрацию антивоспалительных цитокинов интерлейкина 10 (IL-10), а содержание провоспалительных цитокинов IL-6 и фактора некроза опухоли α (TNFα) после введения эндотоксина снижает (на мышиной модели) (Nobile с соавт., 2020).

Являясь антагонистом дофамина, повышает уровень пролактина в крови. Пролактин играет важную роль в адаптивном иммунитете: как гуморальном (опосредованном в первую очередь В-клетками и Т-лимфоцитами-хелперами), так и клеточном (опосредованном в первую очередь Т-лимфоцитами). Посредством эндокринных, паракринных и аутокринных механизмов при определенных условиях в относительно более высоких дозах пролактин способен снижать иммуносупрессию (Sen, 2020).

Противовирусная активность фенотиазинов может заключаться в ингибировании основной протеазы SARS-CoV (Chen с соавт., 2021).

Блокирование путей входа в клетки, используемых SARS-CoV-2 (Dittmar с соавт., 2021).

Препараты против деменции: мемантин

9 статей:

  • Рандомизированные контролируемые клинические исследования: 0
  • Нерандомизированные или неконтролируемые клинические исследования: 0
  • Обсервационные исследования: 1
  • Доклинические исследования: 0
  • Отзывы (т. н. мнения специалистов): 8

Антагонизм никотиновых ацетилхолиновых рецепторов α7 (α7nAChR) и рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA-R) может снижать экспрессию рецептора ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2) и уменьшать оксидативный стресс и воспаление, что потенциально может снижать вирулентность вируса SARS-CoV-2 (Hasanagic & Serdarevic, 2020).

Сильный защитный эффект против повреждений, вызванных 6-гидроксидофамином (6-OHDA) в клетках дофаминергической феохромоцитомы (PC12), связан с возобновлением сверхэкспрессии фактора роста нервов IB (NGFIB). NGFIB активирует сигнальный путь NF-κB, потенцирует индукцию экспрессии провоспалительных генов и повышает устойчивость мышей к сепсису, индуцированному липополисахаридами (ЛПС), ингибируя активность NF-κB, подавляя аномальный синтез цитокинов (Jiménez -Jiménez с соавт., 2020).

Фармакологическое ингибирование ионотропных рецепторов глутамата NMDA-R подавляет неврологические симптомы заболевания и снижает экспрессию провоспалительных цитокинов в головном мозге у крыс (Jiménez-Jiménez с соавт., 2020).

Нашли опечатку? Выделите фрагмент и нажмите Ctrl+Enter.