Новый препарат для лечения фиброза миокарда при сердечной недостаточности

Перевод: Alex Hiver
Редакция: Дарья Филатова
Оформление: Никита Родионов
Публикация: 20.08.2021

Согласно результатам нового исследования, пирфенидон — препарат, одобренный для лечения идиопатического легочного фиброза, — также может уменьшать степень выраженности фиброза миокарда у пациентов с сердечной недостаточностью с сохранной фракцией выброса левого желудочка.

В свежем выпуске «Nature Medicine» Lewis с соавт. провели оценку эффективности антифибротического препарата пирфенидона у пациентов с сердечной недостаточностью с сохранной фракцией выброса левого желудочка (ЛЖ) (СНсФВ), итогом чего стали воодушевляющие результаты [1].

Сердечная недостаточность, даже согласно современным самым обнадеживающим оценкам, является серьезной проблемой здравоохранения [2]. Первичная и вторичная профилактика способны отсрочить наступление сердечной недостаточности; замедление прогрессирования застойных явлений (третичная профилактика) может еще больше отдалить наступление инвалидности и летального исхода. У большинства пациентов с клинически явной сердечной недостаточностью выявляется продолжительный продромальный период, который открывает широкие возможности для медицинского вмешательства. Однако в настоящее время диагноз часто ставится уже тогда, когда симптомы и признаки становятся достаточно выраженными, что вынуждает госпитализировать пациента [2]. В лечение большинства людей входят сильнодействующие диуретики, что часто способствует сокрытию сердечной недостаточности на долгие годы [3]. Последствия несвоевременной и ошибочной диагностики ужасны, но недавно предложенное универсальное определение сердечной недостаточности могло бы способствовать ранней диагностике этой патологии до непосредственного явно выраженного манифестирования [2].

СНсФВ составляет большую часть случаев сердечной недостаточности и большинство ранее не диагностированных или продромальных случаев этого заболевания [2, 4]. СНсФВ — гетерогенное состояние, тесно связанное с возрастом, артериальной гипертензией, ожирением, нарушением функции почек, фибрилляцией предсердий и системным воспалением [5], а также характеризующееся нормальным или сниженным конечным диастолическим объемом ЛЖ, аномальным наполнением ЛЖ, повышенным давлением в левом предсердии и его дилатацией и в некоторых случаях повышенным содержанием натрийуретических пептидов в плазме [2]. Существует патофизиологический спектр аномального наполнения ЛЖ: с одной стороны — медленное раннее расслабление миокарда, отражающее изменение функции кардиомиоцитов (например, гипертрофию); с другой стороны — невозможность позднего наполнения ЛЖ, что указывает на рестрикционные явления из-за изменений во внеклеточном матриксе (чаще всего происходит патологическое накопление коллагена I типа); иными словами, развивается фиброз. Во время позднего наполнения ЛЖ можно также выявить признаки сужения полости ЛЖ, причинами чего может быть избыточное скопление жировой ткани в эпикарде или ограничение растяжимости перикарда. Патофизиологический фенотип зависит от изменения частоты сердечных сокращений и давления наполнения.

Многие методы лечения могут снизить степень выраженности гипертрофии ЛЖ путем предотвращения или восстановления процессов нарушенного расслабления миокарда и, таким образом, сердечной недостаточности [2]. Однако β-блокаторы замедляют расслабление миокарда и частоту сердечных сокращений, усугубляя процессы рестрикции в миокарде, что объясняет, почему препараты этой группы обычно малоэффективны или даже опасны при СНсФВ [6]. Если смотреть на проблему с позиции патофизиологии процесса рестрикции, воздействие на фиброз миокарда может стать ключевой целью для профилактики или лечения СНсФВ [4, 7]. Однако окончательные доказательства эффективности любого лечения остаются труднодостижимыми.

Лучший метод оценки медицинского воздействия, направленного на борьбу с фиброзом, зависит от механизма действия этого способа лечения [8]. Lewis с соавт. применили магнитно-резонансную томографию сердца для разграничения клеточного компонента миокарда (преимущественно кардиомиоциты) и внеклеточную среду (преимущественно вода и коллаген). Авторам удалось показать, что спустя 52 недели приема пирфенидона объем внеклеточной среды уменьшился (первичная конечная точка исследования) по сравнению с приемом плацебо. Считается, что пирфенидон ингибирует выработку пептидов, таких как трансформирующий фактор роста β, и тем самым снижает пролиферацию фибробластов и выработку коллагена; эти свойства являются общими для некоторых ингибиторов ренин-ангиотензиновой системы [9]. Пирфенидон принимают перорально, и препарат оказывает системное действие на легкие, нефроны и миокард [9].

Биомаркеры крови являются лучшим методом оценки системного воздействия пирфенидона на метаболизм коллагена. Эффект может проявиться в течение нескольких дней или недель. Для коллагена I типа соотношение PICP сыворотки (C-концевой пропептид проколлагена I типа — от англ. procollagen type I C-terminal propeptide; маркер синтеза коллагена) к CITP (C-концевой телопептид коллагена I типа — от англ. collagen type I C-terminal telopeptide; маркер распада коллагена) — наиболее надежный биомаркер скорости обмена коллагена I типа в крови [7]. Низкое отношение CITP к металлопротеиназе сывороточного матрикса (ММР-1) указывает на образование большого количества поперечных сшивок коллагена [10], что повышает его жесткость и делает более устойчивым к распаду и тем самым способствует его накоплению. Удивительно, но существует мало данных о влиянии пирфенидона на маркеры метаболизма коллагена в крови. Однако биомаркеры метаболизма коллагена в крови не являются органоспецифичными и плохо связаны с массой коллагена, которая претерпевает медленные изменения в течение месяцев или лет. Кроме того, лечение, непосредственно влияющее на фиброз миокарда, окажет лишь небольшое воздействие на динамику биомаркеров метаболизма коллагена в крови, потому что в миокарде содержится только ​​небольшой процент всего коллагена организма.

Для оценки воздействия лечения на структуру и функцию миокарда необходимо провести либо визуализацию сердца, либо измерение динамики содержания биомаркеров, специфичных при застойных явлениях в кругах кровообращения (например, натрийуретические пептиды). Попытки оценить функциональные последствия изменений содержания коллагена в миокарде с помощью эхокардиографии и уровня натрийуретических пептидов в некоторой степени затруднены вследствие разницы в частоте сердечных сокращений, а также при пре- и постнагрузке в миокарде. Однако объем внеклеточной среды также может варьироваться в зависимости от выраженности воспаления и застойных проявлений и не дает информации о функциональных свойствах коллагена, таких как степень перекрестных сшивок. Таким образом, биомаркеры крови, функциональные измерения сердечной деятельности и расширенная визуализация структуры миокарда играют взаимодополняющие роли в оценке степени фиброза миокарда; маркеры метаболизма коллагена в крови предоставляют ранние свидетельства системных нарушений, тогда как визуализация сердца и биомаркеры застоя в кругах кровообращения указывают на более поздние структурные и функциональные изменения в миокарде.

Понимание причин фиброза миокарда может помочь выбрать соответствующее лечение [11]. Традиционный кардиоцентрический взгляд на фиброз миокарда сосредоточен на постнагрузке на ЛЖ (например, вследствие артериальной гипертензии и стеноза устья аорты), преднагрузке на ЛЖ (например, вследствие застойных явлений в кругах кровообращения) и повреждении миокарда (рис. 1). Однако сердечная недостаточность является системным заболеванием, которое поражает все органы различными способами, включая активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), цитокинов, а также системы гемостаза и воспаления [5]. Это может накладываться на генетические факторы, которые повышают склонность к развитию сердечной недостаточности и фиброза. Эти системные факторы могут сочетаться друг с другом, приводя к развитию фиброза во многих органах, включая сердце, кровеносные сосуды, легкие и почки. Таким образом, развитие фиброза определяется как местными, так и системными факторами (рис. 1). Например, артериальная гипертензия, которая приводит к гипертрофии ЛЖ на фоне хронической активации РААС и системы цитокинов, наносит «двойной удар» по миокарду и кровеносным сосудам, что способствует непропорциональному фиброзу миокарда и сосудов.
 

Рисунок 1 | Пути развития фиброза миокарда
Теоретически системное воспаление повышает склонность к отложению коллагена во многих областях организма (в миокарде, сосудах и почках). Это усугубляется любым локальным стрессом или травмой органа (например, артериальной гипертензией или стенозом устья аорты). Увеличение количества поперечных сшивок коллагена превращает коллаген в очень жесткую структуру и замедляет его распад.
миРНК, микроРНК; днкРНК — длинные некодирующие РНК.
а — доступны обычные терапевтические вмешательства
b — вероятный основной механизм действия пирфенидона

В чем же тогда кроется решение проблемы фиброза миокарда? Если предположить, что «гипотеза двойного удара» верна, то, вероятно, те методы лечения, которые одновременно снимают избыточную нагрузку с сердца и снижают степень воздействия системных факторов, окажутся наиболее успешными. Например, антагонисты минералокортикоидов являются высокоэффективными антигипертензивными средствами, они уменьшают выраженность застойных явлений и оказывают благоприятное влияние на обмен коллагена I типа [4, 7], улучшая прогноз пациентов с сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса ЛЖ. Предполагается, эта группа препаратов окажется в той же степени эффективной и для пациентов с СНсФВ. Ингибиторы натрий-глюкозного ко-транспортера SGLT2 также оказывают благоприятное воздействие на массу миокарда ЛЖ, уменьшают воспаление, объемы внеклеточной жидкости и, возможно, прогрессирование патологического фиброза как в миокарде, так и во всем организме [12]. Хотя пирфенидон не обладает воздействием на гемодинамику [1, 9], его системные эффекты на метаболизм коллагена могут действовать синергетически с другими препаратами, такими как ингибиторы РААС. Для подтверждения этой гипотезы необходимо изучить влияние пирфенидона на маркеры метаболизма коллагена в крови [1, 9].

Помимо пирфенидона, существуют другие потенциальные лекарственные средства, которые или уже используются, или находятся в процессе разработки, способные уменьшить синтез коллагена (к примеру, антагонисты цитокинов и антагонисты галектина 3) или ингибировать образование перекрестных сшивок коллагена (например, торасемид и вещества, которые нарушают усиленное гликирование конечных продуктов обмена коллагена). По крайней мере одна группа лекарственных средств может специфически предотвращать активацию сердечных фибробластов (антисмысловые олигонуклеотиды к кардиотропной длинной некодирующей РНК WISPER) [11]. Эти препараты могут сыграть важную роль в третичной профилактике и лечении СНсФВ. В конечном итоге, возможность воплощения конкретных выводов фундаментальных работ в терапевтических рекомендациях для пациентов зависит от результатов крупных долгосрочных исследований.

Нашли опечатку? Выделите фрагмент и нажмите Ctrl+Enter.