Важная часть иммунной системы мозга — клетки, называемые микроглией, — постоянно вытягивают и втягивают обратно отростки своего клеточного тела, чтобы исследовать микроокружение. Представьте себе осьминога, который не перемещает корпус, но протягивает щупальца по всем направлениям — так работает микроглия. В течение часа каждая клетка «ощупывает» все трехмерное пространство вокруг себя. А затем начинает все с начала.

Такой постоянный и быстрый надзор — уникальное свойство, присущее клеткам микроглии мозга. Он происходит в вашем мозге все время, не является признаком какого-либо заболевания, не зависит от того, бодрствуете вы или спите. Также клетки микроглии способны быстро направлять свои отростки к месту повреждения в мозге. Согласно давно устоявшейся теории, микроглия осуществляет такой надзор, чтобы почувствовать травму или внедрение инфекционного агента.

«Я никогда не видела в этом смысла, — говорит Катерина Акассоглоу, PhD, старший научный сотрудник в Институте Гладстоуна. — Зачем клетке тратить столько энергии на то, что может так никогда и не случиться? Мне всегда казалось, что должна быть другая причина, заставляющая клетки микроглии постоянно двигаться; вероятно, она как-то связана с нормальной функцией мозга».

Как оказалось, Акассоглоу права.

В недавнем исследовании, опубликованном в журнале «Nature Neuroscience», она и ее коллеги показали, что на самом деле надзор, осуществляемый микроглией, помогает предотвращать мозговую активность, вызывающую припадки (гипервозбудимость). Эти данные могут открыть новые пути для терапии ряда заболеваний, поскольку гипервозбудимость служит характерной чертой многих неврологических нарушений, таких как болезнь Альцгеймера, эпилепсия и аутизм.

Предотвращая гиперактивность мозга

Акассоглоу интересовалась системой врожденного иммунитета мозга с начала своей научной карьеры. Впервые микроглиальный надзор она наблюдала под микроскопом в рамках проекта на стипендию докторанта в 2003 году в лаборатории, соседней с той, где обнаружили это явление. Она сразу же осознала, что для понимания работы этих клеток ей нужно найти способ «заморозить» их движение.

«Проще оказалось сказать, чем сделать: чтобы понять, как остановить их движение, потребовалось более десяти лет, — говорит Акассоглоу, также являющаяся профессором неврологии в Калифорнийском университете в Сан-Франциско (UCSF). — Существуют способы убить клетки, но у мертвых клеток движение изучить не получится. Было очень трудно сохранить их живыми и при этом не дать им возможности мониторить мозг».

Вместе со своей командой она создала мышиную модель, в которой процесс мониторинга мозга микроглией можно заблокировать. Клетки остаются живыми, но они больше не могут вытягивать или втягивать свои отростки. Целью проекта было просто посмотреть, что произойдет.

«Нами двигало чистое любопытство, — утверждает Акассоглоу. — Нам просто хотелось знать, почему эти клетки постоянно движутся и что случится с мозгом, если они остановятся».

Сначала казалось, что ничего не происходит, и «замершая» микроглия казалась нормальной. Так было до тех пор, пока однажды Виктория Рафальски не обнаружила неожиданно мышь, у которой случился припадок.

«И тогда мы поняли, что если микроглия не функционирует должным образом, у мышей происходят спонтанные припадки. — говорит Рафальски, PhD, первый автор исследования и бывший докторант лаборатории Акассоглоу в Гладстоне. — Это было первое указание на то, что надзор, осуществляемый этими клетками, подавляет активность мозга, вызывающую припадки. Это также подсказывает, зачем им постоянно двигаться: подавление развития припадков в мозге может быть непрерывной необходимостью».

Для дальнейших исследований ученые применили новейшие технологические достижения в микроскопии и анализе изображений. Они скомбинировали эти подходы, чтобы разработать собственный метод наблюдения за взаимодействием микроглии и активных нейронов в живом мозге, пока мышь бегала в колесе, а ее вибриссы раздражались.

Исследователи обнаружили, что микроглиальные клетки вытягивают отростки не случайным образом. Напротив, они тянутся преимущественно к активным нейронам, к одному за другим, а неактивным нейронам уделяется меньше внимания. Важно то, что, как заметили ученые, когда микроглиоцит дотрагивается до активного нейрона, нейронная активность больше не повышается.

Как объясняет Марио Мерлини, также первый автор исследования, бывший штатный научный сотрудник в лаборатории Акассоглоу, который теперь руководит научной группой в Университете Кан-Нормандия во Франции, похоже, что микроглия чувствует, какой нейрон собирается стать слишком активным, и сдерживает его путем установления контакта, что предотвращает нарастание активности нейрона. «Напротив, в нашей модели на мышах, где движения микроглии остановлены, оказалось, что активность близлежащих нейронов возрастает — подобно нагревателю со сломанным термостатом, — говорит он. — Микроглия — не переключатель с положениями “включено” и “выключено”, а своего рода “термостат” мозга, контролирующий чрезмерную нейронную активность». Эти открытия помогли научной группе обнаружить физиологическую роль микроглиального надзора; микроглия необходима для поддержания активности нейронов в пределах нормы, предотвращая гиперактивность или гипервозбудимость.

«Чрезмерная возбудимость нейронных сетей может наблюдаться у пациентов с эпилепсией и состояниями, при которых вероятность эпилепсии повышена, такими как болезнь Альцгеймера и аутизм, — говорит Жорж Палоп, PhD, соавтор исследования и младший научный сотрудник в Гладстоуне. — И гиперактивный мозг вызывает разряды большого числа нейронов (или же они становятся активными) в одно и то же время — этот процесс называют гиперсинхронизацией, и он может привести к спонтанным припадкам. Результаты нашего исследования могут предложить новые подходы к лечению заболеваний, связанных с гипервозбудимостью». По словам Акассоглоу, при многих заболеваниях ЦНС способность микроглии к мониторингу мозга нарушается. «Сейчас у нас есть модель для изучения последствий нарушения микроглиального надзора за воспалительным статусом и сознанием при таких заболеваниях, как болезнь Альцгеймера, множественный склероз, а также вирусные инфекции мозга, такие как COVID-19».

Знание, что микроглия находится в постоянном движении, чтобы удерживать мозг от гипервозбуждения, может иметь практическую значимость. Действительно, гиперактивность мозга можно устранять, фармакологически усиливая образование отростков микроглиоцитами. В данном исследовании такой подход восстанавливал микроглиальные процессы, когда вибриссы механически раздражались, и нейронная активность возвращалась на прежний уровень. Акассоглоу и ее команда теперь расширяют свои исследования, чтобы оценить возможные благоприятные эффекты на мышиных моделях заболеваний.

«Разгадав загадку непрерывного движения микроглии, мы заполучили ключ к новым способам лечения тяжелых заболеваний мозга», — говорит Акассоглоу.