Долгосрочные перспективы иммунитета к COVID-19
Определение длительности действия защиты, обеспечиваемой иммунитетом к инфицированию SARS-CoV-2, является ключевым моментом для понимания и предсказания хода пандемии COVID-19. В настоящее время клинические исследования указывают на то, что иммунитет будет сохраняться надолго.
Формирование иммунитета против коронавируса SARS-CoV-2 крайне важно для взятия под контроль пандемии COVID-19, защиты уязвимых слоев населения от тяжелого течения заболевания и ограничения распространения вируса. Наша иммунная система защищает организм от SARS-CoV-2 либо путем сложной реакции на инфекцию, либо при ответе на вакцинацию. Ключевой вопрос: как долго сохраняется иммунитет? Turner с соавт. [1] и Wang с соавт. [2] в журнале «Nature» характеризуют иммунный ответ человека на инфицирование SARS-CoV-2 в течение года.
В настоящее время не утихает дискуссия о том, какие аспекты иммунного ответа на SARS-CoV-2 обеспечивают специфику иммунитета (другими словами, коррелируют с иммунологической защитой). Так или иначе, возможный консенсус состоит в том, что два основных столпа противовирусного ответа — это иммунные клетки, называемые цитотоксическими Т-клетками и способные избирательно уничтожать инфицированные клетки, и нейтрализующие антитела, предотвращающие заражение клеток вирусом и секретируемые иммунными клетками, которые получили название плазмоцитов. Третьим «столпом» эффективного иммунного ответа могла бы стать генерация Т-хелперных клеток, специфичных к вирусу и координирующих иммунную реакцию. Крайне важно, что последние необходимы для формирования иммунной памяти, в частности, для обеспечения активации долгоживущих плазматических клеток [3], которые продолжают секретировать противовирусные антитела даже при отсутствии вируса.
Иммунная память — это не долгосрочная версия немедленной иммунной реакции на конкретный вирус, а особый вариант функционирования иммунной системы. В фазе памяти при иммунном ответе специфичные к вирусу В- и Т-клетки пребывают в неактивном состоянии, но могут легко перейти к действию при новом столкновении с вирусом или при воздействии вакцины, которая служит его репрезентацией. Такие В- и Т-клетки памяти формируются из клеток, активированных при первоначальном иммунном ответе. В хромосомной ДНК этих клеток происходят изменения, называемые эпигенетическими модификациями, которые позволяют им быстро реагировать на последующие признаки инфекции и запускать ответ, направленный на элиминацию болезнетворного агента [4]. У В-клеток двойная роль в иммунитете: они продуцируют антитела, способные распознавать вирусные белки, и могут презентовать фрагменты этих белков специфичным Т-клеткам либо развиваться в плазматические клетки, секретирующие антитела в большом количестве. Около 25 лет назад [5] стало понятно, что плазматические клетки способны сами становиться клетками памяти и секретировать антитела для долгосрочной защиты. Плазматические клетки памяти в костном мозге могут сохраняться десятилетиями, а возможно, и на протяжении всей жизни [6].
Присутствие в костном мозге долгоживущих плазматических клеток памяти, секретирующих антитела, — возможно, наилучший предиктор долговременного иммунитета. В случае SARS-CoV-2 большинство исследований посвящено анализу острой фазы иммунного ответа, который длится несколько месяцев после заражения, и наблюдению за Т-, В- лимфоцитами и секретированными антителами [7]. Приводит ли ответ к образованию долгоживущих плазматических клеток памяти, секретирующих антитела к SARS-CoV-2, оставалось неясным.
Turner с коллегами взялись за непростую задачу — идентифицировать секретирующие антитела плазматические клетки памяти в костном мозге людей, выздоровевших от COVID-19. Плазмоциты памяти редки, а те, что специфичны к определенному болезнетворному агенту, очевидно, крайне редки. Тем не менее, Turner с коллегами обнаружили плазматические клетки памяти, секретировавшие антитела со специфичностью к S-белку, кодируемому геномом SARS-CoV-2, у 15 из 19 лиц приблизительно спустя семь месяцев после заражения. Примечательно, что когда авторы получили образцы спустя еще четыре месяца (11 месяцев после заражения SARS-CoV-2), количество плазмоцитов осталось стабильным у всех лиц, кроме одного. Такие клетки не пролиферировали, что характеризует их как истинные плазмоциты, а количество их соответствовало таковому у плазматических клеток людей после вакцинации против столбняка или дифтерии, которая обеспечивает долгосрочный иммунитет к этим заболеваниям.
Когда Turner с соавт. проследили за концентрациями антител против SARS-CoV-2 в сыворотке крови, они обнаружили двухфазный паттерн (рисунок 1). В ходе острого иммунного ответа спустя небольшое время после начального инфицирования концентрации антител высоки. Как и ожидалось, они последовательно снижаются, поскольку большинство плазматических клеток острого иммунного ответа являются короткоживущими. Спустя несколько месяцев концентрации антител выравниваются и остаются более или менее постоянными, составляя 10–20 % от максимальной. Это согласуется с предположением, что 10–20 % плазматических клеток при острой иммунной реакции становятся плазматическими клетками памяти [5], и служит ясным указанием на сдвиг выработки антител от короткоживущих плазмоцитов к плазматическим клеткам памяти. Это не удивительно, учитывая, что иммунная память на многие вирусы и вакцины остается стабильной спустя десятилетия, а то и на всю жизнь [8].
Для SARS-CoV, коронавируса, который очень похож на SARS-CoV-2, был впервые идентифицирован в 2003 г. и вызывает острый респираторный синдром (SARS), в 2020 г. сообщалось [9] о присутствии в сыворотке крови высоких концентраций нейтрализующих антител на протяжении более 17 лет. Результаты Wang и коллег позволяют предположить, что долгосрочный иммунитет возможен и в случае SARS-CoV-2. Авторы сообщают о дальнейшем исследовании сывороточных антител и В-клеток памяти, специфичных к SARS-CoV-2, на протяжении одного года после заражения. Участники исследования были ранее проанализированы группой Wang с соавт. через шесть месяцев [10], но только теперь, спустя год, обнаружился переход от острой иммунной реакции к формированию иммунной памяти.
Wang с соавт. показали, что в период между 6 и 12 месяцами после заражения концентрация нейтрализующих антител не изменяется. Предположение авторов, что острая иммунная реакция длится даже более шести месяцев, сделано на основе анализа специфичных к SARS-CoV-2 В-клеток памяти в крови выздоровевших пациентов на протяжении года. В-клетки памяти непрерывно усиливают реактивность своих антител к SARS-CoV-2 благодаря процессу, известному как соматическая гипермутация. Авторы продемонстрировали это путем тестов in vitro с нейтрализацией антителами широкого спектра штаммов SARS-CoV-2.
Наконец, Wang с коллегами показали, что иммунитет можно значительно усилить даже у выздоровевших пациентов, если вакцинировать их спустя год. В результате образуется больше плазматических клеток, а уровень антител против SARS-CoV-2 становится вплоть до 50 раз выше, чем до вакцинации. Некоторые плазматические клетки станут плазматическими клетками памяти, хотя это еще предстоит формально продемонстрировать, как и индукцию стабильной, долговременной памяти вследствие вакцинации против SARS-CoV-2.
Оценивая эффективность вакцины, не следует ожидать поддержания высокой концентрации антител, характерной для острых иммунных реакций, в фазе памяти [11]. То, что титры антител в ходе острой иммунной реакции можно сравнивать с более поздними, чтобы рассчитать мнимое «время полужизни» опосредованного антителами иммунитета, — старое заблуждение, которое приводят в защиту частых ревакцинаций, игнорирующее двухфазный характер иммунного ответа (рисунок 1).
Хорошие новости состоят в том, что на данный момент свидетельства предсказывают индукцию долговременного иммунитета к SARS-CoV-2 у большинства людей. Оставаясь на этой позитивной ноте, мы можем ожидать новых данных об иммунной памяти в ответ на вакцинацию.
