Новые возможности понимания процесса старения на примере голого землекопа и других нетрадиционных моделей

Перевод: Alex Hiver
Редакция: Дарья Филатова
Оформление: Никита Родионов
Публикация: 28.01.2021

Нетрадиционные организмы-модели изучения старения могут помочь совершить открытия в области геронтологии. Природные качества этих организмов дают представление о биологических механизмах, которые не изменяются, как например, среди лабораторных видов, стандартно применяемых наукой. К примеру, голые землекопы-долгожители могут помочь понять механизмы здорового старения.

Организмы-модели ускоряют биомедицинские исследования, позволяя ученым исследовать механизмы и тщательно проверять целесообразность вмешательств в системы организма. Выбор подходящего организма-модели требует комплексного рассмотрения многих факторов, которые уравновешивают простоту использования и биологическую ценность. В прошлом веке усилия биомедицинских исследований были сведены к небольшому числу стандартных модельных видов. Эта тенденция хотя и полезна с точки зрения постоянно расширяющегося набора экспериментальных методик и знаний об этих организмах, отодвинула на второй план вопрос о биологической значимости. Во многих областях исследований выбор в пользу четко предопределенных видов подходит для решения большинства научных вопросов, но для исследований в сфере биологии старения это не обязательно верно.

Современные исследования старения сосредоточены в первую очередь на четырех организмах-моделях: дрожжах (Saccharomyces cerevisiae), нематодах (Caenorhabditis elegans), дрозофилах (Drosophila melanogaster) и мышах (Mus musculus). Несмотря на то, что все эти стандартные модели эволюционно далеки, они все обладают одной важной особенностью для изучения старения: по мере того, как каждый человек становится старше, его здоровье ухудшается, а вероятность смерти увеличивается, что в конечном итоге ограничивает его потенциальную продолжительность жизни. Короткая продолжительность жизни этих организмов позволяет быстро изучить механизмы, приводящие к этим функциональным нарушениям, помогая обнаружить механизмы компенсации [1]. Есть надежда, что по крайней мере некоторые из этих открытий в конечном итоге приведут к инновациям, замедляющим или полностью прекращающим старение человека.

Хотя использование стандартных моделей полезно в этом смысле, игнорируется альтернативный путь к открытию компенсирующих возраст механизмов: обучение на собственном примере. Ни один из перечисленных стандартных организмов не обладает способностями, которых люди желали бы достичь: устойчивым физиологическим поддержанием гомеостаза и крепким здоровьем вплоть до исключительно пожилого возраста. Как вид люди являются выдающимися долгожителями относительно своего размера тела, их продолжительность жизни намного превышает продолжительность жизни других приматов и более крупных млекопитающих [2]. Таким образом, физиология человека уже, казалось бы, превосходит стандартные модели с точки зрения неизбежного возрастного снижения устойчивости гомеостаза. Вмешательства, которые увеличивают продолжительность жизни у этих стандартных моделей, могут только позволить им «догнать» людей (в плане возраста) и не дают никаких дополнительных преимуществ. Подтверждая это предположение, ни одно из вмешательств по увеличению продолжительности жизни, выявленных для мышей, даже близко не повысило продолжительность жизни этих короткоживущих животных к его аллометрически предсказанному (т. е. максимальной оценке продолжительности жизни, основанной на размере животного) в шесть лет. Кроме того, на сегодняшний день свидетельств успешного применения этих вмешательств по отношению к человеку нет [1].

Даже если это научно обосновано и применимо для человека, глубокое изучение механизмов ухудшения физикального состояния в течение старения может привести к заблуждениям, поскольку пока известна модель успешной компенсации гомеостаза во время старения. Теломеры — пример такой ловушки для исследователей: укорочение концов хромосом, несомненно, ведет к клеточному старению, т. е. явлению, которое связано с масштабным ухудшением работы всех физиологических механизмов [3]. Однако наивный (и известный) подход к устранению этого механизма старения — добавление ферментов, поддерживающих теломеры, — приводит к нежелательному побочному эффекту: злокачественным опухолям [3]. Иными словами, легче сломать систему, чем построить. Стандартные модели оказались наиболее полезными, когда исследуемые биологические модели уже были обнаружены в организме, и их можно было легко разрушить или очистить. Так было в случае со многими исследованиями, получившими Нобелевскую премию, в которых механизм действия был глубоко изучен (к примеру, исследование апоптоза с использованием C. elegans). Тем не менее, также сейчас существует приоритет для поиска организмов-моделей, не прошедших проторенный путь изучения, когда отсутствует соответствующий биологический паттерн среди стандартных моделей. Например, необычная регенеративная способность аксолотля Ambystoma mexicanum позволила использовать его для определения механизмов регенерации конечностей.

В области изучения старения некоторые организмы демонстрируют отличительные свойства, что привлекает их для использования в качестве примеров «удачных» моделей медленного старения. В некоторых случаях конкретных экофизиологических характеристик предполагается, что эти организмы успешно справляются с проблемами, с которыми люди сталкиваются только в пожилом возрасте или в случае патологии. К ним относятся: явная резистентность к злокачественным опухолям у лошадей и слонов [4], выраженная переносимость ныряющими млекопитающими и птицами повторяющихся приступов ишемии/реперфузии без накопления продуктов оксидативного стресса в тканях [5], отсутствие инсулинорезистентности, вызванной ожирением, а также снижения костной массы и заболеваний почек, что выявляется у медведей в зимней спячке [6]. В иных случаях организм просто живет намного дольше, чем можно ожидать от возможностей его физиологии. К таковым относятся: бессмертная медуза (Turritopsis nutricula), океанический квахог (Arctica icelandica) и маленькая коричневая летучая мышь (Myotis brandtii) [2]. Хотя любая из этих характеристик — устойчивость к возрастным заболеваниям или исключительное долголетие — может служить просто мотивацией для изучения необычного организма, так и существует необходимость рассмотрения их в контексте тех невероятных усилий, которые необходимо приложить для создания широких возможностей использования этих видов (или их образцов) в лабораторных экспериментах. Ресурсы и технологии, обычно подходящие для традиционных организмов-моделей, могут изначально не соответствовать требованиям содержания этих видов, что усложняет начало экспериментов. А ведь при успешном сочетании общедоступных ресурсов и средств научной работы и возможностей нетрадиционных организмов-моделей в исследованиях старения можно было бы получить весомое преимущество. Большая продолжительность жизни этих организмов не должна вызывать беспокойства: фундаментальные аспекты биологии, которые сохраняют гомеостаз и способствуют их долголетию, безусловно, будут активны в любом их возрасте. Тем не менее, необходима критическая оценка общих возможностей вида как лабораторной модели наряду с возможностями применения его для биологии человека.

Голый землекоп (Heterocephalus glaber) — грызун размером с мышь, выделяется как особенная модель успешного старения, поскольку, как известно, вид соответствует обоим критериям интереса (рис. 1). Он демонстрирует исключительную устойчивость ко многим конкретным формам стресса и болезней, в том числе к злокачественным новообразованиям, гипоксии, сердечно-сосудистым заболеваниям и репродуктивному старению [4, 7, 8, 9, 10]. В отличие от людей и мышей, у голых землекопов также обнаружена устойчивость к непатологическому изнашиванию сердечно-сосудистой системы с течением возраста, а также неизменная диастолическая функция, кровяное давление и жесткость сосудов [11]. Также голые землекопы сохраняют биохимический состав тела, минеральную плотность и качество костей на протяжении всей своей долгой жизни и не проявляют никаких признаков снижения фертильности или скорости метаболизма к третьему десятилетию жизни [7, 8]. Кроме того, общая продолжительность жизни голого землекопа превышает рамки того, что можно было бы аллометрически предсказать для грызуна его размера [12]. Как вид голый землекоп, похоже, является контрпримером неизбежного старения млекопитающих. В возрасте, намного превышающем их ожидаемую продолжительность жизни, учитывая размер их тела или сроки ранних этапов развития, у голых землекопов не зафиксировано каких-либо значимых отклонений от физиологического здоровья или демографической смертности [8, 12]. Таким образом, сам факт существования этих животных подтверждает концепцию того, что ухудшения здоровья, связанного с возрастом, у млекопитающих можно избежать.
 

Рисунок 1 | Фотография 37-летнего голого землекопа
Этот самец брачного возраста демонстрирует некоторые особенности своего вида как успешную модель здорового старения: исключительное долголетие с учетом размера его тела (52,3 г) и сохранение биохимического состава организма, репродуктивной способности, уровня активности и устойчивости к возрастным заболеваниям.

Вероятно, биологические корректировки, необходимые для предотвращения связанного с возрастом ухудшения физикального состояния голых землекопов, сложны. Они возникли в результате многомиллионного процесса эволюции, в ходе которого были изменены многие непоколебимые аспекты биологии. Голые землекопы обладают рядом качеств, которые делают их уникальными. В частности, они демонстрируют уникальную эусоциальную структуру, в которой репродукция особей внутри колонии ограничена только одной размножающейся самкой в большой семейной группе, при этом большинство животных в колонии репродуктивно подавлено. Они также сохраняют многие педоморфные или эмбриональные черты в зрелом возрасте, включая структуру легких и тип гемоглобина [13]. Кроме того, их иммунная система отличается отсутствием натуральных киллеров и большей зависимостью от врожденного иммунитета на основе миелоидной ткани [14]. Различие между приемлемостью и несоответствием уникальной физиологии фенотипу человека является общей проблемой при получении сведений от нестандартных организмов-моделей. Но это также мотивация для развития этих атипичных видов как полноценных биомедицинских моделей. Путем тщательных прямых экспериментов можно обнаружить ключевые (и имеющие отношение к медицине) механизмы их уникальной биологии. Например, подробное исследование белка-супрессора опухоли голого землекопа р53 предполагает, что его необычная стабильность и конститутивная ядерная локализация могут способствовать сопротивляемости этого вида к злокачественным новообразованиям, повышать его геномную стабильность и увеличивать продолжительность его жизни [15].

Предотвращение неблагоприятных последствий старения у людей поднимает множество сложных вопросов, таких как понимание причин ухудшения физикального состояния и разработка эффективных стратегий смягчения этих предвестников старения.

Но какое бы сложное равновесие модификаций в разных физиологических системах ни требовалось для достижения какой-либо конкретной особенности у млекопитающего, они уже достигнуты благодаря природе за миллионы лет эволюционных экспериментов на «братьях меньших» человека. К примеру, на голом землекопе. Какие бы пагубные побочные эффекты не возникали из-за мутаций, увеличивающих продолжительность жизни, компенсаторные адаптации в ходе эволюции стирали их из генома этих животных. Таким образом, в биологии голого землекопа содержится план того, как предотвратить множество неблагоприятных эффектов старения у млекопитающих. Высокие риски и технологические проблемы при работе с необычными лабораторными видами смягчаются высокой наградой за доступ к такому проекту. Очевидно, что голый землекоп олицетворяет успешную победу над старением у млекопитающих. В стремлении нашего вида, Homo sapiens, победить болезни старения, было бы разумно пойти по стопам голого землекопа.

Нашли опечатку? Выделите фрагмент и нажмите Ctrl+Enter.