Многоликость TNF при артрите

Перевод: Анастасия Тарабарова
Редакция: Дарья Филатова
Оформление: Никита Родионов
Публикация: 23.09.2020
Последнее обновление: 23.09.2020

TNF выполняет множество разных функций, в том числе ключевых, в развитии воспалительных и аутоиммунных реакций. Более того, ингибиторы TNF довольно эффективны при различных аутоиммунных заболеваниях, включая ревматоидный артрит (РА). 

  «Несмотря на свой успех, анти-TNF-терапия работает менее чем у половины пациентов с РА и другими аутоиммунными заболеваниями, — объясняет Андрей Круглов, соавтор нового исследования, опубликованного в «Annals of the Rheumatic Diseases». — Учитывая множественные патогенные и непатогенные функции TNF in vivo, мы предположили, что патогенный TNF может поступать из определенных клеток». 

TNF может быть как в растворимой, так и в связанной с мембраной форме, поэтому исследователи начали изучение данного вопроса с выяснения того, какую роль играет каждая из этих молекулярных форм при коллаген-индуцированном артрите у мышей. Сравнивая мышей, лишенных любой формы TNF, с мышами, лишенными только трансмембранной формы, они обнаружили, что растворимая форма важна для развития заболевания и выработки аутоантител, в то время как форма, связанная с мембраной, защищает организм и подавляет развитие аутореактивных Т-клеток. Круглов и его коллеги использовали целенаправленный нокаут гена, чтобы исследовать вклад TNF из различных клеток в развитие экспериментального артрита. В то время как TNF, полученный из Т-клеток, защищал от развития артрита, ограничивая иммунные реакции аутореактивных T-хелперов 1 (Th1), TNF, полученный из миелоидных клеток, способствовал развитию заболевания и разрушению хряща; вероятно, это происходило посредством регуляции синовиальных фибробластов и не оказывало влияния на иммунные реакции аутореактивных T-клеток или гуморальные реакции.

Напротив, TNF, полученный из В-клеток, регулировал тяжесть артрита, контролируя продукцию аутоантител. Исследователи предполагают, что ингибиторы TNF следующего поколения должны быть нацелены на TNF из определенных типов клеток (таких как миелоидные клетки), сохраняя при этом защитную функцию TNF из других типов клеток (таких как T-клетки). 

TNF может контролировать развитие CD4 Th1 и Th17 in vivo и вносить вклад в производство антител в герминативном центре лимфатических фолликулов. Более того, TNF индуцирует экспрессию хемокинов и молекул адгезии, которые опосредуют хоминг провоспалительных клеток. Одним из первых TNF-опосредованных событий, необходимых для индукции артрита, является активация патогенных субпопуляций синовиальных фибробластов, сопровождаемая усиленной экспрессией матриксных металлопротеаз (ММП). Активация ММП в суставах приводит к деструкции тканей и воздействию антигена, что привлекает провоспалительные лимфоциты и способствует усилению воспаления.

Биологическое действие TNF проявляется опосредованно через взаимодействие с двумя рецепторами (TNFR1 и TNFR2) с различными функциями: в то время как передача сигналов через TNFR1 управляет патогенезом артрита, передача сигналов через TNFR2 направлена на выполнение защитных функций. Сообщалось, что связанный с мембраной TNF преимущественно связывается с TNFR2; возможно, ось передачи сигналов «трансмембранный TNF — TNFR2» является критической для антигенпрезентирующих клеток, регулируемых Т-клетками во вторичных лимфоидных органах. Действительно, блокада одновременно TNFR1 и TNFR2, но не одного TNFR1, не только облегчила течение болезни, но также усилила иммунную реакцию Т-клеток. 

  В настоящее время для лечения РА одобрено несколько биологических методов с преобладанием биопрепаратов против TNF. Однако такая терапия связана со множественными, хотя и относительно редкими, побочными эффектами: восприимчивостью к внутриклеточным инфекциям (особенно реактивацией Mycobacterium tuberculosis), вторичными аутоиммунными проявлениями и повышенным риском развития лимфомы.

Более раннее исследование показало, что TNF, полученный из Т-клеток, играет важную роль при контроле экспериментальной хронической инфекции M. tuberculosis, тогда как TNF, полученный из миелоидных клеток, также незаменим для выживания при заражении данным возбудителем. На основании этих результатов исследователи предполагают, что анти-TNF-терапия следующего поколения должна сохранять TNF, продуцируемый Т-клетками, а TNF из миелоидных клеток представляет собой разумную селективную терапевтическую мишень для лечения артрита.

«Мы создали прототип биспецифического антитела, которое распознает поверхностные маркеры макрофагов и TNF, потенциально нейтрализуя TNF только из миелоидных клеток, — рассказал соавтор статьи Сергей Недоспасов. — На данный момент эти вещества подходят для работы с гуманизированными мышами, но не с людьми. Надеюсь, на основе этой идеи будут разработаны препараты, подходящие для терапии пациентов».

Нашли опечатку? Выделите фрагмент и нажмите Ctrl+Enter.