К вопросу о хлорохине и азитромицине. И о докторе Рауле.
Доктор Дидье Рауль и его коллеги из Марселя опубликовали еще один препринт по клиническим результатам использования комбинации хлорохина/азитромицина (HCQ/AZ), ранее известной благодаря их предыдущей работе. И я до сих пор не знаю, что об этом думать.
Это будет большой материал, касающийся данного вопроса целиком, поэтому, если вам не хочется читать все, вот краткое изложение: новые результаты все еще не получены от рандомизированных пациентов, и исследование не имеет какой-либо контрольной группы для сравнения. Выборка стала больше, но пока невозможно судить о том, что происходит. И, читая дальше, я сомневаюсь как в общем подходе доктора Рауля к науке, так и в самом докторе Рауле. Несмотря на то, что это уже вторая публикация, я менее оптимистичен, чем раньше. Теперь подробности.
I. Последнее исследование
Новая статья называет это «наблюдательным исследованием», но я не понимаю, насколько это правильно — это интервенционное исследование, и в этом весь смысл. В ней команда из Марселя сообщает о лечении 80 пациентов. Средний возраст составил 52 года (от 20 до 86 лет), почти 1:1 в гендерном соотношении (мужчина/женщина). Шесть пациентов были включены в раннее исследование, о котором сообщала группа, и соответственно у них был более длительный период наблюдения. Пациенты были сформированы в группы с симптомами заболеваний дыхательной системы верхних и нижних дыхательных путей (54 % из них в последней категории), у многих были отмечены сопутствующие заболевания (у 46 пациентов был хотя бы один известный фактор риска), а также отмечалось количество дней между появлением симптомов и госпитализацией, между поступлением в стационар и началом лечения.
Интересно, что только у 15 % пациентов была лихорадка, а четверо из них были отмечены как бессимптомные носители, что заставляет меня задуматься о том, как их вообще вовлекли в исследование. Вскоре после поступления пациентам была сделана компьютерная томография для диагностики пневмонии — основная часть статьи говорит о том, что пациенты «систематически проходили» этот тест, но таблицы данных показывают, что 20 % пациентов не были обследованы. Из тех, кому проводилось исследование, у 54 % были радиологические признаки пневмонии. Мазки из носоглотки брали ежедневно («за некоторыми исключениями») и анализировали на предмет вирусной РНК с помощью ОТ-ПЦР. Культуры, тем временем, «стали показателем случайного отбора пациентов».
Пациенты получали гидроксихлорохин (200 мг в день в течение десяти дней) и азитромицин (500 мг в первый день, 200 мг в день в течение следующих четырех дней). Пациенты с пневмонией и неудовлетворительными общими «определенными государством индикаторами для начала профилактики» (22 %) получали дополнительный антибиотик (цефтриаксон, доза и график не указаны). Пациентам провели ЭКГ до лечения и через два дня после начала лечения в поисках каких-либо признаков удлинения интервала QT. Лечение прекращалось (или не начиналось вообще) в зависимости от результатов ЭКГ, и любые другие препараты, связанные с пролонгацией QT, были отменены. В документе говорится, что симптоматическое лечение, включая подачу кислорода, добавлялось по мере необходимости.
Результаты этой терапии были «смазанными», вероятно, по следующим причинам:
Критерии выписки менялись в течение всего исследования. Первоначально выписывали пациентов с двумя последовательными отрицательными образцами из носоглотки, полученными в результате ПЦР-анализа (значение пороговых циклов (Ct) ≥ 35). С 18 марта пациенты с одной пробой носоглотки со значением Ct ПЦР ≥ 34 были выписаны домой или переведены в другие отделения для продолжения лечения. В конечном счете, из-за крайней необходимости в госпитализации новых пациентов, нелеченные стационарные больные, уже получающие лечение со значением ПЦР Ct < 34, с хорошим клиническим исходом и хорошей приверженностью к лечению также были выписаны.
Хорошо, это многое объясняет. Мы скоро вернемся к количеству выписанных пациентов. Результаты исследования включают всех пациентов, которые получали лечение HCQ/AZ, по крайней мере, в течение трех дней и наблюдались, как минимум, в течение шести дней. Многие данные включены в график ниже.
Итак, вы можете видеть, что на третий день около пяти пациентов покинули исследование, а к пятому дню у 61 пациента все еще собирался анамнез. Коричневые столбики представляют собой результаты ПЦР мазков из носоглотки; отрицательные результаты определяются значением Ct 35 и выше. Итак, можно заметить, что исследование начинается со всех 80 пациентов со значением показателя ПЦР Ct 34 и ниже, как и ожидалось, поскольку это одна из причин, по которой они были включены в исследование. На 2-й день у 10 пациентов оказался ПЦР-отрицательный мазок из носа (остальные 70 пациентов все еще были ПЦР-положительными). Теперь, согласно таблице 2 рассматриваемой статьи, 49 пациентов начали терапию в день 0, а 26 — в день 1. Таким образом, это может означать, что у 10 пациентов из 49 врачи добились полностью отрицательного показателя мазка из носа за ночь? В это трудно поверить, если только они уже не были близки к исключению из выборки, но вот большая проблема с препринтом — у нас нет индивидуальных данных пациентов. Предыдущее небольшое исследование Марсельской группы включало в себя таблицу индивидуальных данных (в которой были некоторые несоответствия, обратите внимание), но их здесь нет, и я могу только надеяться, что они появятся в окончательной опубликованной версии.
Чтобы лучше понять, зачем все это нужно, давайте перейдем ко второму дню. К этому моменту они все еще наблюдают 80 пациентов (черные столбики на диаграмме), и около 64 из них все еще положительны (коричневые столбики)? Итак, из 39 пациентов, начавших терапию в день 0, и 26 пациентов, начавших в день 1, только у 6 достаточно улучшились показатели мазка из носоглотки, чтобы его можно было назвать отрицательным по уровню вирусной РНК. Другими словами, 20 % пациентов, прошедших курс лечения, стали «чистыми» в течение первых 24 часов, но менее 10 % — в течение следующих 24 часов. Столбики, отражающие «количество пациентов», выглядят довольно разумно, но это до того, как вы посмотрите, кто начал лечение и в какой день. И разве не было бы полезно видеть прогресс отдельных пациентов изо дня в день по результатам ПЦР? Увидеть отношение наиболее тяжелых пациентов в плане вирусной нагрузки к пациентами с более низкой вирусной нагрузкой, бессимптомные носители по сравнению с остальными пациентами? Мы не можем. Все, что у нас есть, это совокупные числа.
И мы действительно упускаем один очень важный параметр — контрольную группу. Как бы сравниваемая группа пациентов прошла эти РНК-тесты на контагиозность при другом стандарте лечения? Даже с азитромицином или без него, если вы не поддерживаете мысль не давать им гидроксихлорохин? Мы не знаем. Без согласованного контроля и неспособности просмотреть данные отдельных пациентов мы просто не знаем, насколько хорошим было это лечение или, честно говоря, было ли оно вообще хорошим. Мы могли бы увидеть значительный эффект в том, что все еще можно назвать небольшим исследованием, или же мы можем видеть что-то не столь примечательное как результат плохо контролируемого протокола — мы не знаем. Я понимаю потребность в скорости для подобных исследований, и я рад, что Марсельская группа проводит исследования и выпускает их в качестве препринтов. Но эта работа нигде не поможет нам так сильно, как задумывалось.
В настоящее время большинство пациентов, участвовавших в этом исследовании, были выписаны, но не все (65 из 80). Три пациента были переведены в ОРИТ во время исследования — состояние двоих улучшилось, и они вернулись в основное отделение, а один все еще находился в отделении интенсивной терапии на момент публикации. Один пожилой пациент (86 лет) умер до перевода в отделение интенсивной терапии — это единственный случай, когда возраст, связанный с конкретным результатом во всей статье, согласуется с отсутствием индивидуальных данных. Как эти цифры по прогрессированию заболевания сравниваются с другими методами лечения аналогичных пациентов? Кто знает? Это интересный вопрос, если рассмотреть письмо доктора Рауля в журнале «Клинические инфекционные заболевания» за 2016 год, в котором указывается необходимость строгого отрицательного контроля при оценке заболеваний вирусной этиологии. Тем не менее, он верен своей точке зрения согласно тому интервью, где он упоминает, что не видит полезности рандомизированных исследований в работе с инфекционными заболеваниями.
II. Предыдущая работа
Эти размышления приводят нас к другой опубликованной работе доктора Рауля. Для расширенного комментария по этому вопросу я отсылаю читателя к сообщению Леонида Шнайдера из «For Better Science». Обобщая, можно сказать, что за многие годы из его лаборатории было опубликовано несколько работ, в которых содержатся некоторые из наиболее известных грехов публикации: дублирование микрофотографий, «отфотошопленные» помарки. Один из таких случаев в 2006 году был настолько вопиющим, что доктору Раулю и нескольким его соавторам было запрещено публиковаться в любых журналах Американского общества микробиологии (ASM) в течение года. Он был так сильно рассержен из-за этого, что практически никогда не публиковался в журналах ASM с момента инцидента.
Также интересно взглянуть на его более ранние реакции на эту самую эпидемию. В этом видео на YouTube от 21 января он демонстрирует довольно пренебрежительный тон (перевод стенограммы здесь в длинной статье (на французском языке) в Les Crises, которая служит отличным источником информации о докторе Рауле в целом):
Вопрос: Профессор Рауль, сейчас все новости в Китае об этой эпидемии коронавируса. Нам есть чего бояться?
Ответ: Вы знаете, это безумный мир. Я не очень беспокоюсь о том, что кто-то умер от коронавируса в Китае. Это правда, мир просто сошел с ума: случается что-то, от чего 3 китайца умирают, и это становится главным мировым инфоповодом, ВОЗ вмешивается, это крутят по радио, по телевидению. Если в Перу автобус попадает в аварию, мы говорим: «Дорожно-транспортные происшествия убивают все больше и больше людей». Все это безумие. То есть ясности больше нет. Когда в мире есть болезнь, мы задаемся вопросом, случится ли она здесь, во Франции. Это полный бред. Я не знаю, людям просто делать нечего, поэтому они едут в Китай, чтобы найти то, чего можно бояться. Ну это просто несерьезно.
Конечно, он изменил свое мнение по этому вопросу, как и по многим другим. И это должно освободить его от «пророческих» обязанностей, которые люди могут захотеть увидеть в нем. Вы говорите, все это было еще в конце января, и мы не должны призывать к ответу людей за то, что они говорили тогда? Вот некоторые из его заявлений в интервью итальянскому журналу от 24 февраля:
Вы знаете, в Италии чаще разбиваются на скутерах, чем гибнут от коронавируса. Этот психоз и поток информации в СМИ происходят от чувствительности человечества к риску исчезновения. Антропологически всегда существует некая «причина, по которой мы все умрем». <…> Получается, эпидемии являются частью современного мира, так что это обязательно вызывает беспокойство.<…> Фактически, если мы посмотрим на цифры, в понедельник, 24 февраля 2020 года, в мире было только 500 новых случаев коронавируса — эти цифры никак не оправдывают массовую панику. Каждый год в мире случаются десятки миллионов смертей от вирусных респираторных инфекций; ну и будет еще несколько сотен. Если вы посмотрите на новые случаи, уровень новой контаминации сейчас составляет менее 1 %; он очень низкий, и это говорит о том, что эпидемия подходит к концу.
Ну, конечно, не пророк, но, в любом случае, эти цитаты позволяют кое-что понять о персоналии этого человека.
III. Собственно, о докторе Рауле
Что касается его личности, я тоже не знаю, что думать. В публичных заявлениях о его недавней работе не было недостатка в самоуверенности — вновь и вновь он говорил, что у него есть лекарство, и у любого врача нет причин не назначать его комбинацию немедленно, а поступить иначе будет равносильно злоупотреблению служебным положением.
Да, он человек твердого мнения. Обновление: изучите его профиль в Science от 2016 года для получения дополнительной информации. К сожалению, он также посчитал целесообразным поделиться ими в написанной на скорую руку книге «Эпидемии: реальные опасности и ложные тревоги» («Épidémies: Vrais Dangers et Fausse Alert»), обложку которой доктор Рауль украсил своей огромной фотографией. Странно было бы не найти это неприемлемым в нынешней ситуации, и если где-то там есть положение о пожертвованиях на благотворительность, то я, должно быть, их упустил. Можно, конечно, оставить в стороне то гигантское Эго, сквозящее во всей его деятельности, с чем Генеральный инспектор по социальным вопросам в Правительстве Франции с вами бы в этом согласился. В отчете 2015 года об управлении и структуре университетской клиники города Марсель, где работает доктор Рауль, был сделан вывод о том, что НИИ стал слишком централизован для единоличного принятия решений доктором Раулем, который «безоговорочно господствует» в нем как в административном, так и в научном смысле.
