Патофизиологические и патологоанатомические аспекты дифтерии

Дифтерия — острое инфекционное заболевание, характеризующееся токсическим поражением организма, преимущественно сердечно-сосудистой и нервной систем, а также местным воспалительным процессом с образованием фибринового налета [2].

Клинические описания дифтерии впервые обнаруживаются в трудах Гиппократа, однако на тот момент эта болезнь не имела четкой дифференциации от иных заболеваний дыхательных путей. Первым дал описание патогномоничных признаков дифтерии клиницист-патологоанатом Пьер Бретонно [3].

Входными воротами возбудителя дифтерии могут быть практически все области кожных и слизистых покровов, однако чаще всего ими является слизистая ротоглотки. Коринебактерии фиксируются на тканях и в процессе жизнедеятельности продуцируют экзотоксин, который разрушает гиалуроновую кислоту капилляров, повышая их проницаемость [4]. Также токсин Corynebacterium diphtheriae вызывает некроз эпителия в месте входных ворот инфекции, что ведет к выделению из эпителиальных клеток тромбокиназы, которая способствует переходу фибриногена в фибрин, за счет чего и образуются характерные пленки [2]. Стоит упомянуть, что истинный дифтерийный токсин включает в себя части А и В. Последняя взаимодействует с рецепторами клеток, обеспечивая поступление токсина в цитозоль посредством эндоцитоза. В кислой среде эндосом (фаголизосом) дисульфидные связи, объединяющие оба компонента, разрушаются, и В-фрагмент облегчает проникновение А-фрагмента в цитоплазму. Механизм реализации токсического эффекта дифтерийного токсина связан с модификацией структуры белков через АДФ-рибозилирование. Специфическая мишень, фактор элонгации-2, представляющая собой трансферазу, отвечает за элонгацию полипетидной цепи на рибосоме. Дифтерийный токсин катализирует перенос АДФ-рибозы от цитоплазматического никотинамиддинуклеотида к ФЭ-2, приводя к АДФ-рибозилированию гистидиновых остатков в молекуле фактора с необратимым блокированием элонгации полипептидной цепи [4].

Слизистая оболочка верхних дыхательных путей является наиболее распространенным местом развития инфекции у детей, но является редкой локализацией у взрослых. Во время эпидемии 1990 года в постсоветской России у взрослых пациентов наиболее частой локализацией являлась слизистая оболочка щек, губ, твердого и мягкого неба [1].

Инфекция, локализованная в передней части носа, сопровождается характерными выделениями и наличием тонких беловатых пятен на слизистой оболочке перегородки. Выделения могут спровоцировать эрозию наружного носа и верхней губы [2].

Ротоглоточная дифтерия затрагивает задние структуры ротовой полости и проксимальную часть глотки. Мембрана обычно развивается на одной или обеих миндалинах, распространяется на язычок, мягкое небо, ротоглотку и носоглотку. В результате размножения бактерий дифтерии на поверхности слизистой оболочки образуется «псевдомембрана». Первоначально псевдомембрана имеет белый цвет, со временем становясь грязно-серой. В ходе прогрессирования инфекции на мембране могут появиться пятна зеленого или черного цвета, обусловленные некрозом [1].

Гортанная и трахеобронхиальная дифтерия встречаются редко. И та, и другая могут быть первичным местом инфекции или продолжением фарингеальной инфекции. Отек и покрытие псевдомембраной трахеи и бронхов может уменьшить, а в конечном итоге и блокировать поток воздуха, что приведет к удушью инфицированного человека [1].

При тяжелых формах дифтерии, которые могут привести к летальному исходу, часто выявляются рассеянные язвы слизистой оболочки, покрытой «грязным» налетом.
.

Рисунок 1 | Псевдомембрана. Эпителий отсутствует. Воспалительный экссудат распространяется на подстилающую мышцу. Увеличение × 2,5 [1]
.

Рисунок 2 | Псевдомембрана, состоящая из фибрина, нейтрофильного воспаления и грамположительных колоний C. Diphtheriae [1]

При гистологическом исследовании при подозрении на дифтерию следует быть очень внимательным, так как невирулентные бактерии дифтерии являются нормальными обитателями ротовой полости и могут выявляться в псевдомембране [2]. Тяжелые поражения проявляются выраженным сосудистым застоем, интерстициальным отеком, фибриновым экссудатом и интенсивной нейтрофильной инфильтрацией. Когда псевдомембрана отслаивается от сильно васкуляризированного ложа, возникает кровотечение. Распространение псевдомембраны может иметь нисходящий характер и достигать гортани, трахеи и даже нижних дыхательных путей. Точно так же она может и подниматься, вызывая обструкцию носовых ходов. Иногда интенсивное гнойное воспаление и некроз тканей могут спровоцировать спонтанное смещение мембраны, приводя к аспирации [1].
.

Рисунок 3 | Маленькая колония дифтерийной палочки. Увеличение × 330 [1]
.

Рисунок 4 | Колония дифтерийной палочки с примесью грамположительных кокков. Увеличение × 330 [1]

Псевдомембраны могут иметь внутреннюю выстилку фибрина и люменальную зону полиморфоядерных лейкоцитов. Над голосовыми связками мембрана почти полностью состоит из фибрина, а в главном бронхе она, как правило, представляет собой однородную смесь фибрина и нейтрофилов. При поражении гортани наблюдается глубокий слой лимфоцитов [1]. Острая воспалительная реакция часто распространяется на слизистые железы дыхательных путей. При поражениях миндалин и гортани дифтерийная палочка может проникать и в скелетную мускулатуру. Иногда может возникать выраженное кровотечение в парабронхиальных и средостенных лимфатических узлах и вокруг них, а также многочисленная полиморфоядерная нейтрофилия. При вовлечении легких обнаруживается большое количество фибринового экссудата, которым часто заполнены мелкие бронхи, что приводит к ранней бронхопневмонии [2, 3].

При поражении желудка выявляется поверхностная эрозия слизистой оболочки с небольшим кровоизлиянием, после чего выпадает фибрин. Эти псевдомембраны не отличаются от тех, что находят в дыхательных путях [1].

Источники:

1. Ted L. Hadfield. The Pathology of Diphtheria/ Ted L. Hadfield, Peter McEvoy, Yury Polotsky, Vsevolod A. Tzinserling, Alexey A. Yakovlev // The Journal of infectious disease – 2010 – C. 150-159
2. Жданов К.В. Инфекционная патология. Дифтерия. / Жданов К.В., Захаренко С.М., Климов А.Г, Крумгольц В.Ф., Львов // Инфекционные болезни - 2016 – С. – 361 – 372
3. Gilber L. Infections with Corynebacterium diphtheriae—changing epidemiology and clinical manifestations./ Report of the third international meeting of the European Laboratory Working Group on Diphtheria (ELWGD) // Institute Pasteur – 2016 – C. – 416 – 425 
4. Davidison S, Rotem Y / Bogkowski B, et al. Corynebacterium diphtheriae endocarditis, Am J Med Sci- 1996 – C. 351-359