Мелатонин в перинатологии

Автор: Елизавета Рымарева
Редакция: Телли Мурадова
Оформление: Никита Родионов
Публикация: 25.02.2020
Последнее обновление: 25.02.2020

Мелатонин у многих людей прочно ассоциируется с регуляцией суточных ритмов, циклов сон-бодрствование, но этим его биологическая роль не ограничивается. Мелатонин помимо этого является высокоэффективным антиоксидантом и поглотителем свободных радикалов, а также способен стимулировать иммунную систему, помогая защищать организм от бактериальной и вирусной инфекции [6,9,10,12], и с недавних пор используется для патогенетического лечения заболеваний, связанных с повреждением тканей и клеток активными формами кислорода [9].

Мелатонин и его метаболиты эффективно взаимодействуют с различными активными формами кислорода и азота, а также с органическими радикалами, усиливают антиоксидантные ферменты (включая глутатионпероксидазу и глутатионредуктазу) и подавляют прооксидантные ферменты (синтазы оксида азота и липоксигеназы). Мелатонин предотвращает перекисное окисление липидов (ПОЛ), снижает уровень гидропероксида митохондрий и восстанавливает гомеостаз глутатиона. Наконец, мелатонин снижает выработку провоспалительных цитокинов и хемокинов и уменьшает рекрутирование полиморфноядерных лейкоцитов в места воспаления [3].

Внутриутробно мелатонин легко проникает через плацентарный барьер от матери к плоду [7]. После рождения шишковидная железа не производит мелатонин в течение 2–4 месяцев, что приводит к его транзиторному дефициту. Младенец, родившийся на 3–4 месяца раньше срока, начинает секретировать мелатонин спустя 7–8 месяцев внеутробной жизни, для детей с перинатальным поражением головного мозга этот срок увеличивается. [1,5,7]

Новорожденные, особенно недоношенные, очень чувствительны к повреждению свободными радикалами, которые образовываются в условиях гипоксии или гипероксии. Процесс физиологических родов неизбежно сопровождается гипероксией за счет перехода из гипоксической внутриматочной среды к внеутробной жизни [3]. Что касается патологического течения беременности и родов, образование активных форм кислорода (AФК, reactive oxygen species — ROS) запускается в результате гипоксии из-за нарушения плацентации, преждевременных родов, внутриутробного инфицирования или же в результате гипероксии при подаче дополнительного кислорода во время реанимации. Защитная антиоксидантная система новорожденного, особенно недоношенного, работает недостаточно эффективно. Из-за своей незрелости легкие недоношенных детей часто подвергаются кислородной терапии и гипероксии. Повышенная восприимчивость к инфекциям, внутриутробное инфицирование и наличие свободного железа, которое катализирует выработку токсичных активных форм кислорода, также способствуют оксидативному стрессу [1,2,3].

Окислительный стресс можно определить как дисбаланс между количеством АФК и внутриклеточной и внеклеточной системами антиоксидантной защиты [3]. Оксидативный стресс играет важную роль в патогенезе многих заболеваний новорожденных, в связи с чем предложено понятие «кислородно-радикальная болезнь новорожденного» [1,3]. Окислительный стресс затрагивает множество органов, зачастую одновременно, и вызывает различные клинические проявления. Понятие включает в себя бронхолегочную дисплазию, ретинопатию недоношенных, некротический энтероколит и перивентрикулярную лейкомаляцию [1].

Начнем с периода беременности и родов. Беременность — это физиологическое состояние, сопровождающееся ускорением метаболизма и повышенной потребностью тканей в кислороде. Увеличение потребности в кислороде неизбежно влечет за собой ускорение выработки АФК, а перекисное окисление липидов в организме беременной женщины протекает гораздо активнее, чем у небеременной. Одновременно с увеличением выработки АФК изменяется и система антиоксидантной защиты: увеличивается концентрация витамина Е, церулоплазмина, изменяется способность связывать железо, за счет чего концентрация железа в сыворотке крови постепенно снижается. При нормальной беременности плацентарная антиоксидантная защита считается достаточной для контроля ПОЛ. В плаценте присутствуют основные антиоксидантные ферменты, такие как супероксиддисмутаза (SOD), каталаза (CAT), глутатионпероксидаза (GPx) и др. В нормальной плаценте активность SOD и CAT увеличивается по мере развития беременности, в то время как активность GPx, основного антиоксидантного фермента, регулирующего ПОЛ, уменьшается [1].

В плацентах женщин с преэклампсией перекисное окисление липидов протекает намного активнее, что подтверждается увеличением концентрации продуктов ПОЛ, положительной реакцией на наличие активных форм азота (RNS) и снижением активности антиоксидантных ферментов в преэкламптических плацентах [1,6]. При нормальной беременности уровни мелатонина в сыворотке крови в ночное время значительно повышены на протяжении всей беременности, достигая максимума к моменту родов, после чего снижаются до базального уровня [9]. При тяжелой преэклампсии уровень мелатонина существенно снижен [6].

Роды сопровождаются сложными физиологическими изменениями в организме плода. Переход из относительно гипоксической среды с парциальным давлением кислорода 20–25 мм рт. ст. во внематочную нормоксическую среду с парциальным давлением кислорода 100 мм рт. ст запускает ПОЛ. Кроме того, роды могут сопровождаться периодами гипоксии и окислительного стресса, в то время как в плазме новорожденных относительно мало антиоксидантов для надежной защиты тканей от повреждения. В случае с преждевременными родами, факторами, стимулирующими выработку АФК, являются использование кислорода в лечебных целях в совокупности с незрелостью органов и систем новорожденного [1].

Самым сложным и непредсказуемым этапом является ранний неонатальный период, в который мы можем ожидать развитие патологических состояний, вызванных или отягощенных повреждениями во внутриутробном периоде и в процессе родов. К ним относятся: респираторный дистресс-синдром, бронхолегочная дисплазия, перивентрикулярная лейкомаляция, некротический энтероколит, ретинопатия недоношенных и др [1].

Повреждение головного мозга плода является основной причиной заболеваемости и смертности как недоношенных, так и у доношенных детей. Внутрижелудочковое кровоизлияние (ВЖК) и перивентрикулярная лейкомаляция часто являются причинами неврологических нарушений, развивающихся у детей в будущем [3,7].

Патогенез повреждения головного мозга является сложным и многофакторным процессом, с рядом взаимосвязанных путей, способствующих клеточной дисфункции центральной нервной системы, при этом повреждение, вызванное свободными радикалами, играет решающую роль [3]. Механизм клеточного повреждения после гипоксии или ишемии плохо изучен, но, вероятно, опосредован избыточным высвобождением нейротрансмиттеров, образованием ROS/RNS и инициированием перекисного окисления липидов, что, в свою очередь, приводит к каскаду повреждающих событий [1]. Нейробиологические исследования показывают, что многие важные нейрональные группы у новорожденных более уязвимы к гипоксической ишемической травме чем у взрослых, особенно в связи с повышенной плотностью и функцией возбуждающих аминокислотных рецепторов, а также повышенной уязвимостью для атаки со стороны АФК. Не стоит забывать о том, что новорожденные, особенно недоношенные, не могут адекватно поддерживать физиологический гомеостаз и противодействовать воздействию свободных радикалов [3,11].

Мелатонин, как антиоксидант, может быть эффективным нейропротекторным средством для плода [3,6,10]. В исследовании, в котором мелатонин давали новорожденным, измеряли концентрацию продуктов перекисного окисления липидов в сыворотке крови у асфиксированных новорожденных до и после лечения мелатонином, введенным в течение первых 6 часов жизни. Уровень метаболитов значительно снизился у детей, получавших лечение, в то время как они оставались высокими и даже увеличивались у детей с асфиксией, которым не давали мелатонин [3,6,11].

В настоящее время эффективным методом лечения гипоксической ишемической энцефалопатии новорожденных является гипотермия — контролируемое охлаждение тела новорожденного до 33–35ºС с целью уменьшения гибели клеток в результате вторичного энергетического дефицита/апоптоза [7]. Одновременное использование гипотермии и мелатонина усиливает нейропротекторное воздействия на мозг, улучшая тем самым исход для новорожденных [3,7,12].

Не менее распространенным является поражение легких у новорожденных, включающее в себя респираторный дистресс-синдром и бронхолегочную дисплазию. Повреждение легких в неонатальном периоде имеет множество этиологических факторов — генетических, гемодинамических, метаболических, механических и инфекционных механизмов, действующих в совокупности. Образование свободных радикалов признано основной причиной повреждения легких. Хотя кислородная терапия необходима для лечения респираторных расстройств у новорожденных, само гипероксическое воздействие вызывает чрезмерную выработку АФК и истощение антиоксидантов в дыхательной системе [1,3]. Длительное воздействие на незрелые легкие высоких уровней вдыхаемого кислорода считается важным фактором, способствующим повреждению легочной ткани, посредством воздействия свободных радикалов на барьеры эндотелиальных и эпителиальных клеток, что в свою очередь провоцирует отек легких и запускает механизмы, которые приводят к активации воспаления. Дополнительным повреждающим фактором является баротравма, связанная с механикой вентиляции легких [1,3].

В этих ситуациях считается, что мелатонин может действовать как антиоксидант, уменьшая повреждение, вызванное радикалами. Новорожденные, вентилируемые в режиме поддерживающей давление вентиляции с гарантированным объемом и получающие мелатонин, демонстрируют большее снижение сывороточных уровней воспалительных цитокинов, чем новорожденные, вентилируемые в обычном режиме или при высокочастотной вентиляции [3,5].

Некротический энтероколит (НЭК) — это заболевание желудочно-кишечного тракта недоношенных новорожденных, которое приводит к воспалению и бактериальной инвазии стенки кишечника. В патогенезе НЭК было выявлено несколько этиологических факторов: незрелость, гипоксия/ишемия и бактериальная колонизация, а также окислительный стресс. Медиаторы, которые могут быть вовлечены в патогенез НЭК, включают фактор активации тромбоцитов, кишечные толл-подобные рецепторы, ФНОα , интерлейкины, микробные липополисахариды, оксид азота (NO) и свободные радикалы, образовавшиеся в процессе воспалительной реакции. Недавние исследования показывают, что существует четкая корреляция между НЭК и окислительным стрессом. Определение характерных для него биомаркеров может быть полезным для выявления детей с высоким риском развития НЭК. Для снижения или предотвращения частоты и/или степени выраженности НЭК может быть полезно использование антагонистов медиатора воспаления и антиоксидантов, таких как мелатонин [3].

Основной механизм воздействия мелатонина на цитопротекцию заключается в удалении свободных радикалов и активации ферментной системы циклооксигеназа-простагландин, которая оказывает цитопротекторное и воспалительное действие на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. Исследования показывают, что уровень ФНОα и интерлейкина 1 β снижается при введении мелатонина. Отмечается также нормализация моторики кишечника за счет обезвреживания микробных эндотоксинов [3].

Ретинопатия недоношенных — это пролиферативное заболевание сосудистой сети сетчатки, которое может привести к серьезной потере зрения и является основной причиной слепоты у новорожденных. Чаще встречается у недоношенных детей, подвергающихся воздействию высокой концентрации кислорода в условиях реанимации. Было проведено несколько исследований, которые установили связь между насыщением кислородом и нарушением развития кровеносных сосудов сетчатки. С другой стороны, известно, что гипоксия также играет важную роль в генезе ретинопатии недоношенных. Культуры гипоксических клеток микроглии, обработанных мелатонином, показали значительное снижение высвобождения воспалительных цитокинов по сравнению с необработанными гипоксическими клетками. В поврежденной сетчатке наблюдалось повышенное высвобождение цитохрома С в цитозоль клеток гипоксической сетчатки с последующей активацией цитозольных каспаз, которые индуцировали апоптоз. После введения мелатонина уровни цитохрома С, каспазы-3 и апоптоз в сетчатке были значительно снижены. Исследование также показало, что перекисное окисление липидов (ПОЛ) было увеличено в гипоксической сетчатке, в то время как уровни антиоксидантов были снижены. Активируя различные подтипы рецептора мелатонина, мелатонин модулирует активность нейронов сетчатки. Нейропротективное действие мелатонина опосредуется ингибированием факторов, способствующих гипоксии, таких как индуцируемый гипоксией фактор-1α (HIF-1α ) [3].

Новорожденные с неонатальным сепсисом также рассматриваются в качестве кандидатов для вспомогательной терапии мелатонином. Сепсис новорожденных характеризуется наличием инфекции и синдрома системного воспалительного ответа (SIRS), и может вызывать тяжелые неврологические осложнения, вызванные инфекцией головного мозга, а также вторичную гипоксемию, вызванную септическим шоком, легочной гипертензией и тяжелым поражением легких. Бактериальные эндотоксины запускают каскад воспалительных и окислительных реакций, что в итоге приводит к клеточной дисфункции. Несколько исследований последних лет говорят о положительном эффекте мелатонина при лечении сепсиса у новорожденных, наблюдалось значительное улучшение клинического состояния и показателей крови по сравнению с контрольной группой [10].

Использование мелатонина в качестве антиоксиданта для патологических состояний, ассоциированных с повреждением активными формами кислорода, является перспективным методом лечения. Исследования на животных моделях говорят о безопасности использования препаратов, во многих исследованиях говорится об эффективности терапии у новорожденных, но предстоит еще много лет клинических исследований, прежде чем препарат будет широко распространен [9].

Источники:

  1. Gitto E. et al. Oxidative stress of the newborn in the pre‐and postnatal period and the clinical utility of melatonin //Journal of pineal research. – 2009. – Т. 46. – №. 2.
  2. Saugstad O. D. Bronchopulmonary dysplasia—oxidative stress and antioxidants //Seminars in Neonatology. – WB Saunders, 2003. – Т. 8. – №. 1. 
  3. Gitto E. et al. Protective role of melatonin in neonatal diseases //Oxidative Medicine and Cellular Longevity. – 2013. – Т. 2013.
  4. Lee J. Y. et al. 3: Melatonin for prevention of fetal lung injury associated with intrauterine inflammation and for lung maturation //American Journal of Obstetrics & Gynecology. – 2020. – Т. 222. – №. 1.
  5. Gitto E. et al. Update on the use of melatonin in pediatrics //Journal of pineal research. – 2011. – Т. 50. – №. 1. 
  6. Chen Y. C. et al. Melatonin utility in neonates and children //Journal of the Formosan Medical Association. – 2012. – Т. 111. – №. 2. 
  7. Paprocka J. et al. Melatonin in hypoxic-ischemic brain injury in term and preterm babies //International journal of endocrinology. – 2019. – Т. 2019.
  8. Marseglia L. et al. Potential utility of melatonin in preeclampsia, intrauterine fetal growth retardation, and perinatal asphyxia //Reproductive Sciences. – 2016. – Т. 23. – №. 8.
  9. Hsu C. N., Huang L. T., Tain Y. L. Perinatal use of melatonin for offspring health: Focus on cardiovascular and neurological diseases //International journal of molecular sciences. – 2019. – Т. 20. – №. 22. 
  10. Tarocco A. et al. Melatonin as a master regulator of cell death and inflammation: molecular mechanisms and clinical implications for newborn care //Cell death & disease. – 2019. – Т. 10. – №. 4. 
  11. Fulia F. et al. Increased levels of malondialdehyde and nitrite/nitrate in the blood of asphyxiated newborns: reduction by melatonin //Journal of pineal research. – 2001. – Т. 31. – №. 4.
  12. Robertson N. J. et al. Melatonin augments hypothermic neuroprotection in a perinatal asphyxia model //Brain. – 2013. – Т. 136. – №. 1.
Нашли опечатку? Выделите фрагмент и нажмите Ctrl+Enter.