Ломая гендерные стереотипы: BRCA для всех — синдром Кинг

«Что значит имя? Роза пахнет розой, хоть розой назови ее, хоть нет». Упразднение фамильной принадлежности помогло бы влюбленным Ромео и Джульетте, но в медицине идентификация имеет решающий характер. В онкогенетике «имя» опухолевого синдрома формирует фокус-группу пациентов, обусловливает отклик в немедицинской сфере и даже способно порождать смертельно опасные стереотипы, приводящие к не диагностированным мутациям, неверной стратегии лечения и худшему исходу. Мутация безнаказанно передается потомкам, не предупрежденным и, значит, безоружным.

Гены BRCA1 и BRCA2 вовлечены в репарацию двухцепочечных разрывов и межнитевых сшивок ДНК посредством гомологичной рекомбинации. Эти опухолевые супрессоры классически ассоциируются с наследственным синдромом рака молочной железы и/или яичников (РМЖ/РЯ) [1]. Повышение доступности генетического тестирования и создание программ скрининга чрезвычайно быстро меняет картину этой онкопатологии.

Реальным становится идентифицировать пациентов с предрасположенностью к развитию РМЖ и/или РЯ, что дает возможность провести профилактические мероприятия в группах онкологического риска. Вариантами первичной профилактики рака для женщин из группы высокого генетического риска являются лекарственная профилактика с использованием тамоксифена или его аналогов или превентивная хирургия — профилактическая мастэктомия или профилактическая овариэктомия.

В то же время BRCA1 и BRCA2 находятся в фокусе внимания главным образом маммологов и онкогинекологов. И не последнюю роль сыграло название синдрома, прочно опутав гены розовой (символ рака молочной железы) и сине-зеленой (символ рака яичников) ленточками.

В зависимости от популяции, от 1 из 40 до 1 из 400 человек имеют герминальную мутацию одного из аллелей генов BRCA1 или BRCA2. При этом частота мутаций одинаковая у обоих полов: и мать, и отец в равной степени могут передать такое наследство. Но диагностический поиск в основном охватывает женщин: тестирование на частые мутации в генах BRCA1 и 2 им проводится в среднем в 10 раз чаще, чем мужчинам [2]. 

Более того, мужчины (даже с выявленными мутациями BRCA1 или BRCA2) зачастую не верят в высокий онкологический риск у себя и потомков, а иногда и вовсе скрывают информацию от своих семей, опасаясь стигматизации [3,4].

Точное происхождение термина «наследственный синдром РМЖ/РЯ» трудно определить. Впервые он появился в научной литературе в начале 1990-х годов, когда и был идентифицирован ген BRCA1. Ранее наследственный рак молочной железы и наследственный рак яичников описывались как отдельные нозологические формы, связанные с семейным онкологическим анамнезом. Открытие гена BRCA1, а затем BRCA2 позволило клиницистам связать повторяющиеся случаи РМЖ/РЯ с определенной генетической причиной. Но такая поспешность была ошибочной. Полный спектр онкологических заболеваний, ассоциированных с этими коварными генами, был скрыт. Рассекречены на сегодняшний день рак поджелудочной железы и предстательной железы [5,6]. В списке подозреваемых — рак тела матки, колоректальный рак [7], рак кожи [8].
В связи с реальной угрозой «пропущенных тестов» на определение структуры генов BRCA1 и BRCA2, особенно у мужчин, закономерно переименовать BRCA-ассоциированный наследственный опухолевый синдром.

Революционером стал доктор Колин Притчард, доцент кафедры лабораторной медицины в Медицинской школе Вашингтонского университета и руководитель отдела точной диагностики в Институте прецизионной медицины Бротмана Бэти в Сиэтле [9]. Он предложил назвать синдром в честь Мэри-Клер Кинг — генетика, исследования которой доказали связь между мутантным BRCA1 и раком молочной железы и яичников [10].

Исключение из названия указаний на половую специфичность и локализацию опухоли позволит учесть эволюцию научных открытий, расширяющую список BRCA-ассоциированных опухолей. Новое имя улучшит коммуникацию с пациентами и общественностью.
Резонанс может инициировать масштабную дискуссию об устаревших названиях других синдромов высокого генетического риска опухолевой патологии. Например, было обнаружено, что герминальные мутации гена CDH1 (кодирует белок E-кадгерин), исторически связанные с синдромом наследственного диффузного рака желудка, увеличивают вероятность возникновения долькового (лобулярного) рака молочной железы [11].

Национальные и международные руководства должны расширить критерии для назначения тестирования генов BRCA1 и 2. В первую очередь — включить в группу высокого риска мужчин с семейным анамнезом рака предстательной железы или поджелудочной железы. 

Наличие мутаций BRCA1 и/или BRCA2 у мужчин повышает риск развития рака поджелудочной железы, простаты, молочной железы [12]. 

В самых последних руководствах Национальной комплексной онкологической сети США (NCCN) рекомендуются тесты BRCA для мужчин с метастатическим или распространенным раком предстательной железы и семейным анамнезом заболевания [13]. Генетические данные улучшат стратегию ведения пациентов как на диагностическом (корреляция генетического варианта с особенностями гистологического строения, экспрессией иммуногистохимических маркеров, то есть, в целом, с биологическим «поведением» опухоли), так и на терапевтическом этапах.

Источники:

1. Senter L. Hereditary breast and ovarian cancer syndrome: considering thecomplexities. Curr Probl Cancer. 2014;38(6):226-34.
   
2. Childers K.K. et al. National Distribution of Cancer Genetic Testing in the United States: Evidence for a Gender Disparity in Hereditary Breast and Ovarian Cancer. JAMA Oncol. 2018;4(6):876–879.
   
3. Rauscher E.A., Dean M., Campbell-Salome G.M. "I Am Uncertain About What My Uncertainty Even Is": Men's Uncertainty and Information Management of Their BRCA-Related Cancer Risks. J Genet Couns. 2018;27(6):1417-1427.
   
4. Daly M.B. The impact of social roles on the experience of men in BRCA1/2 families: implications for counseling. J Genet Couns. 2009;18(1):42-48.
   
5. Arce S., Athie A., Pritchard C.C., Mateo J. Germline and Somatic Defects in DNA Repair Pathways in Prostate Cancer. Adv Exp Med Biol. 2019;1210:279-300.
   
6. Palacio S.et al. DNA damage repair deficiency as a predictive biomarker for FOLFIRINOX efficacy in metastatic pancreatic cancer. J Gastrointest Oncol. 2019;10(6):1133-1139.
   
7. Mersch J.et al. Cancers associated with BRCA1 and BRCA2 mutations other than breast and ovarian. Cancer. 2015;121(2):269-275.
   
8. Gumaste P.V.et al. Skin cancer risk in BRCA1/2 mutation carriers. Br J Dermatol. 2015;172(6):1498-1506. 
9. Pritchard C. New name for breast-cancer syndrome could help to save lives. Nature. 2019; 571(7763):27-29.
   
10. King M.C. "The race" to clone BRCA1. Science. 2014;343(6178):1462-5.
    
11. Corso G, Veronesi P, Sacchini V, Galimberti V. Prognosis and outcome in CDH1-mutant lobular breast cancer. Eur J Cancer Prev. 2018;27(3):237–238.
    
12. NHS Trust.BRCA1 and BRCA2 for men. 2014. Available at: https://www.ouh.nhs.uk/patient... [Accessed September 2019].
    
13. Das S.et al. Bringing Prostate Cancer Germline Genetics into Clinical Practice. J Urol. 2019;202(2):223-230.