Оглядываясь назад и думая о будущем — 15 лет исследований в области кардиологии и сердечно-сосудистой системы. Часть 1

Первый выпуск журнала Nature Reviews Cardiology был опубликован в ноябре 2004 года под названием Nature Clinical Practice Cardiovascular Medicine. Чтобы отпраздновать годовщину в 2019 году, подвести итоги и заглянуть в будущее, редакция Nature пригласила шестерых членов консультативного совета, которые рассказали о том, какие открытия и важные достижения произошли в области исследований сердечно-сосудистой системы, какие препараты совершили переворот в мире кардиологии и чем удивят нас будущие исследования.

Часть первая. Оглядываясь назад. Хроника 15 лет изучения сердечно-сосудистой системы

Диагностика и лечение фибрилляции предсердий (ФП)

Первая публикация, описывающая применение абляции для лечения ФП, появилась в 1998 году, хотя попытки проведения этой процедуры начались несколько ранее. К сожалению, первый опыт применения абляции был неудачен и сопровождался низкой эффективностью, с одной стороны, и высокой частотой послеоперационных осложнений, с другой. Последнее десятилетие многие исследования в области аритмологии были направлены на модификацию и эволюцию процедуры абляции. Успехи в этом процессе были бы невозможны без одновременного прогресса в технологиях картирования и визуализации. Например, использование трехмерного картирования с высоким разрешением и алгоритмов, позволяющих определить размеры повреждения, привели к точности, а значит безопасности процедуры абляции.

В 2019 году существуют несколько методик абляции. Самая первая из них — технология радиочастотной абляции (РЧА). В этой процедуре для изоляции участков, порождающих хаотичные электрические сигналы, используется радиочастотная энергия или, проще говоря, тепло. За последнее десятилетие для лечения ФП разработан еще один подход, абсолютно противоположный с точки зрения физики, но еще более безопасный, по мнению некоторых ученых. Метод криобаллонной абляции — это изоляция участков легочных вен с помощью охлаждающего вещества. По мнению исследователей, применение «холодной» абляции позволяет сократить время проведения процедуры, а также уменьшить потребность в проведении повторных процедур.

Новые терапевтические стратегии

Сейчас мы понимаем, что глобальный рост заболеваемости сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) обусловлен пандемией ожирения и сахарного диабета в сочетании с растущей частотой артериальной гипертензии. Эти сопутствующие заболевания уже давно не являются редкостью для развитых стран, но также они становятся все более распространенными и в развивающихся странах. Эта взаимосвязь между метаболическими нарушениями и сердечно-сосудистыми заболеваниями в большей степени определяет область исследований в кардиологии. Многое из того, что ранее ограничивалось прежде всего сферой эндокринологии, смещается в сферу сердечно-сосудистой медицины. За последние 15 лет были достигнуты значительные успехи в разработке новых лекарств от метаболических нарушений, которые оказывают благотворное влияние на сердечно-сосудистые исходы.

Во-первых, в последнее десятилетие были введены многочисленные новые терапевтические стратегии для снижения уровня холестерина. Использование ингибиторов PCSK9 в дополнение к терапии статинами помогло добиться значительного снижения уровня холестерина ЛПНП у пациентов с семейной гиперхолестеринемией или у пациентов с высоким уровнем ЛПНП, которые плохо реагируют на классическую терапию (статинами).

PCSK9 — это печеночная протеаза, которая связывается с рецепторами ЛПНП и интернализует их, способствуя тем самым их разрушению в лизосомах.

Алирокумаб и эволокумаб представляют собой моноклональные антитела, мишенью которых является фермент PCSK9. Эти препараты, ингибируя связывание PCSK9 с рецепторами ЛПНП (Р-ЛПНП), увеличивают их количество, что способствует выведению ЛПНП и таким образом снижает концентрацию ЛПНП в крови. Этот новый класс препаратов представляет собой новый подход к снижению риска развития инфаркта миокарда и инсульта у пациентов с гиперхолестеринемией (рис. 1).

Во-вторых, за последние 15 лет были исследованы новые терапевтические стратегии, направленные на воспаление при атеросклеротических заболеваниях. С публикацией исследования CANTOS роль воспаления перестала быть теоретической концепцией и стала терапевтической мишенью при сердечно-сосудистых заболеваниях. Препарат канакинумаб, полностью человеческое моноклональное антитело, нацеленное на IL-1β и одобренное для использования при лечении пациентов с ювенильным артритом, был случайным образом назначен пациентам с перенесенным инфарктом миокарда и стойким воспалительным ответом (определяемым как уровень высокочувствительного C-реактивного белка ≥2 мг/л). Исследователи отметили, что Канакинумаб значительно снижал частоту рецидивов сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с плацебо, независимо от снижения уровня липидов, что стало еще одним важным открытием в понимании процессов артеросклеротических изменений.

Еще одно важное событие в мире кардиологии, свидетелями которого мы стали, — внедрение новых лекарственных препаратов для лечения сердечной недостаточности (СН). Комбинация сакубитрила с валсартаном стала первой терапевтической стратегией за 20 лет, которая действительно снижала риск сердечно-сосудистой смертности и госпитализаций по поводу сердечной недостаточности, по сравнению со стандартным лечением СН (ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента, β-адреноблокаторами и спиронолактоном), о чем сообщалось в исследовании PARADIGM-HF. Интересно, что последующий анализ исследования PARADIGM-HF в подгруппе пациентов с сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса и сахарным диабетом 2 типа обнаружил, что длительное снижение уровня HbA1c было более выражено при использовании сакубитрил-валсартана, чем при использовании эналаприла. Это вызвало предположение, что комбинация сакубитрила с валсартаном может также помочь улучшить гликемический контроль у пациентов со сниженной фракцией выброса и сахарным диабетом 2 типа.

Кроме того, в этой подгруппе пациентов наблюдалась еще одна группа препаратов — ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 (SGLT2), которые являются одним из первых фармакологических методов лечения сахарного диабета 2 типа. Этот класс препаратов также показывает эффективность в снижении выраженности СН. Учитывая, что эффекты ингибиторов SGLT2 не связаны с инсулином, гипогликемия при их применении маловероятна, что, бесспорно, является их преимуществом.

Артериальная гипертензия — новые мишени для контроля АД

На протяжении многих десятилетий высокое артериальное давление остается ведущим фактором риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности во всем мире. Несмотря на эффективность и широкую доступность антигипертензивных препаратов, пациенты часто испытывают сложность в соблюдении периодичности приема препаратов, не говоря о практически невозможном тотальном изменении образа жизни. К сожалению, именно несоблюдение этих рекомендаций во многих ситуациях является решающим фактором, лежащим в основе неконтролируемой гипертонии.

В 2009 году появилось первое сообщение о процедуре денервации почек у пациентов с резистентной артериальной гипертензией. Это событие ознаменовало появление новой парадигмы лечения гипертонии.

Все дело в том, что симпатические нервы почек участвуют в развитии и поддержании АГ. Исследования показали, что у больных с эссенциальной гипертонией активность симпатической регуляции почек повышена, по сравнению со здоровыми людьми. Кроме того, активация эфферентных симпатических волокон, как известно, приводит к стимуляции выделения ренина, что повышает реабсорбцию натрия в почечных канальцах и снижает почечный кровоток. Почечная денервация при помощи катетера направлена на афферентные и эфферентные нервные волокна почки и действует за счет радиочастотной, ультразвуковой или химической абляции.

Результаты доклинических исследований позволяют предположить, что эти нервы являются привлекательной мишенью при таких состояниях, как гипертония, СН, хронические заболевания почек и аритмии. Рандомизированное контролируемое исследование DENER-HTN показало лучшую эффективность денервации почек (при сочетании с оптимизированной фармакотерапией), по сравнению с одной фармакотерапией. Однако последующие исследования вызвали сомнения в безопасности почечной денервации. Впоследствии были опубликованы материалы, призывающие изучить пробелы в знаниях о денервации почек и дать рекомендации по разработке будущих рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) с использованием аппаратной терапии при гипертонии. В соответствии с этими рекомендациями был разработан ряд рандомизированных контролируемых исследований, чтобы установить доказательную базу для денервации почек как потенциального варианта лечения у пациентов с неконтролируемой гипертензией. Результаты трех исследований (SPYRAL HTN-OFF MED, SPYRAL HTN-ON MED и RADIANCEHTN SOLO) будут доступны вам по ссылкам в конце статьи.

Иммунная система сердца

Достижения в клеточно-специфических репортерных технологиях и использование проточной цитометрии и секвенирования одноклеточных РНК в сердечно-сосудистых тканях способствовали обнаружению макрофагов в сердечно-сосудистой системе. Было выяснено, что они мигрируют в сердце еще до рождения, смешиваются с кардиомиоцитами и могут быть обнаружены в различных концентрациях во всех областях сердца, включая клапаны, проводящую систему, сосуды и эпикард, а также вблизи волокнистых структур. Форма макрофагов схожа с формой дендритных клеток и фибробластов, и их длинные дендриты могут соединять несколько соседних стромальных клеток.

Интересно, что в условиях ишемии миокарда резидентные макрофаги погибают вместе с кардиомиоцитами и замещаются моноцитами крови. Исследователи узнают резидентные макрофаги, учитывая, что эти иммунные клетки всегда присутствуют в анализах здоровой ткани миокарда. Важно отметить, что воспалительные процессы активны не только в кардиомиоцитах, фибробластах и эндотелиальных клетках, но, очевидно, также и в макрофагах, которые являются иммунными клетками. Возможно, улучшенное понимание клеточного состава сердца позволит подтвердить воспалительную природу многих заболеваний сердца и откроет новые горизонты применения иммуномодулирующих препаратов для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.

Глобальная проблема — легочная гипертензия

Еще одним важным достижением в области кардиологии за последние 15 лет были работы, посвященные легочной гипертензии (ЛГ) и исследованию сердечной недостаточности. За последние 5 лет легочная гипертензия была признана глобальной болезнью. Более 70 миллионов человек во всем мире страдают этим заболеванием.

Классификация ЛГ, представленная ВОЗ, была расширена до пяти групп, чтобы учесть первопричину заболевания. Обширные исследования в области эпидемиологии и патофизиологии заболевания на молекулярном и клеточном уровнях привели к разработке лекарств, которые нацелены на пути эндотелина, оксида азота и простациклина.

Важным нововведением в лечении пациентов с ЛГ стала разработка и внедрение легочной эндартерэктомии у пациентов с хронической тромбоэмболической легочной гипертензией. В 2019 году данное хирургическое вмешательство успешно применяется во многих центрах и значительно улучшает прогноз таких пациентов.

***

Обещанные РКИ и метаанализы, касающиеся денервации почек:

• Townsend, R. R. et al. Catheter-based renal denervation in patients with uncontrolled hypertension in the absence of antihypertensive medications (SPYRAL HTN-OFF MED): a randomised, sham-controlled, proof-of-concept trial. Lancet 390, 2160–2170 (2017).
  
• Kandzari, D. E. et al. Effect of renal denervation on blood pressure in the presence of antihypertensive drugs: 6-month efficacy and safety results from the SPYRAL HTN-ON MED proof-of-concept randomised trial. Lancet 6736, 1–10 (2018)
  
• Azizi, M. et al. Endovascular ultrasound renal denervation to treat hypertension (RADIANCE-HTN SOLO): a multicentre, international, single-blind, randomised, sham-controlled trial. Lancet 391, 2335–2345 (2018).