Современные представления об этиологии саркоидоза

Саркоидоз — достаточно редкое заболевание, проявляющееся гранулематозом различных органов и тканей (приблизительно в 90 % случаев поражаются легкие [1]). Этиология доподлинно неизвестна, патогенез также окончательно не установлен. За последние несколько десятилетий удалось установить определенные данные касательно механизма развития саркоидоза и особенностей его лечения, которые и будут рассмотрены в данной статье.

В настоящее время саркоидоз рассматривается как системное иммуновоспалительное заболевание, основным проявлением которого является образование гранулем без признаков казеозного некроза [2]. Преимущественно гранулематозное поражение развивается в легких и грудных лимфоузлах; однако бывают случаи распространения процесса в самые разные органы (кардиальный саркоидоз, нейросаркоидоз). Также выделяют некоторые отдельные синдромы, например, синдром Лефгрена, который представляет собой острую форму заболевания.
Примечателен саркоидоз также и тем, что у одних пациентов возникает спонтанная ремиссия, тогда как у других заболевание приобретает хронический характер и может принимать жизнеугрожающую форму, от чего именно это зависит — пока неясно.
Основной же проблемой остается отсутствие четкой и понятной этиологии заболевания. По-видимому, в развитии саркоидоза принимают участие разнообразные факторы, начиная генетической предрасположенностью и заканчивая специфическими инфекционными агентами [3].

Главным признаком саркоидоза являются эпителиоидные гранулемы, которые формируются с участием тканевых макрофагов, моноцитов, Т- и В-лимфоцитов, фибробластов и некоторых других клеток. Несложно заметить, что подобный механизм развития свойственен и другим заболеваниям, например, такие гранулемы образуются при отравлении бериллием (и некоторыми другими неорганическими веществами); также подобная картина возникает при туберкулезе: в этом случае основным отличием будет наличие творожистого (казеозного) некроза в центре гранулемы.
В случае же саркоидоза гранулематоз ассоциирован с местным и системным воспалительными процессами, которые обусловлены как врожденным, так и приобретенным иммунитетом [4].

Предполагается, что неизвестный инициирующий фактор, попадая в организм, связывается с Toll-подобными рецепторами (TLR) иммунокомпетентных клеток, причем данный фактор является нерастворимым или слаборастворимым, что исключает возможность его утилизации фагоцитозом. В ответ синтезируются провоспалительные факторы и, прежде всего, – фактор некроза опухолей (TNF — tumor necrosis factor). С помощью молекул HLA 1 и 2 классов индуцируется приобретенный иммунный ответ с участием Т-лимфоцитов. Особая роль принадлежит высокополяризованным Т-хелперам 1 (Тh1) и ассоциированным с ними цитокинов и хемокинов: IFN-γ, IL-12, IL-18.
Однако данный механизм не является специфичным для саркоидоза. Также остается неясным, почему иногда заболевание самостоятельно уходит в ремиссию, а иногда переходит в хроническую форму. На этот счет существует предположение: возможно, прогрессия заболевания связана с неправильной работой регуляторных Т-клеток (Treg) или дефицитом данных лимфоцитов [3].

И, прежде чем более детально перейти к рассмотрению конкретных гипотез, следует сказать о роли наследственных факторов и окружающей среды. С уверенностью мы можем сказать только то, что эти факторы действительно играют существенную роль. Отдельные аллели генов HLA 2 класса, а также некоторые другие гены действительно увеличивают риск развития саркоидоза. Образ жизни и окружающая среда также важны: более высокому риску подвержены пациенты с ожирением, работники металлургии, пожарные, а также люди, постоянно контактирующие с инсектицидами. К слову, курение, по отдельным данным, снижает риск развития саркоидоза [1], [3]. Как это все работает — до сих пор не ясно.

Роль микроорганизмов в развитии саркоидоза

Пролить свет на этиологию саркоидоза помогла проба Квейми-Зильцбаха — кожный тест, при котором пациенту вводится некоторое количество препарата, изготовленного из тканей, пораженных саркоидозом. Через 4-6 недель у пациента начинают формироваться гранулемы, идентичные таковым у больных саркоидозом [5]. Примерно то же происходит при реакции Мицуды — кожном тесте с лепромином, при введении которого происходит развитие узелковых образований на коже.
Проба Квейми-Зильцбаха послужила доказательством: саркоидные гранулемы содержат те самые инициаторы гранулематозного воспаления; предположительно, именно в гранулемах может быть обнаружен специфический агент саркоидоза. И кандидаты на эту роль быстро нашлись.

Саркоидные образования могут содержать помимо некротизированных тканей и различные микроорганизмы; более всего в данном отношении изучены микобактерии и пропионокислые бактерии, которые и бывают чаще всего обнаружены в тканях, пораженных саркоидозом. Данный факт плавно подводит нас к гипотезе, согласно которой этиологическим фактором заболевания является специфический микроорганизм [3].
Наиболее достоверной является связь между саркоидозом и микобактериями. Так, в пораженных тканях в 26,4 % случаев обнаруживаются нуклеиновые кислоты микобактерий; это может быть M.tuberculosis, нетуберкулезные штаммы и их сочетания [6].

Используя иммунобиологические методы, авторы следующего исследования получили крайне интересные данные. Практически в половине случаев в тканях, полученных от пациентов с саркоидозом, был обнаружен фермент микобактерий — микобактериальная каталаза-пероксизада (mKatG), но, что еще более важно, специфические иммуноглобулины и Th1 к данному ферменту обнаружились у большинства пациентов, причем закономерность соблюдалась при различных формах саркоидоза [7]. Также в обзоре 2015 года [3] исследователи приводят еще целый ряд различный публикаций, так или иначе подтверждающих связь между наличием микобактерий и развитием саркоидоза, и на секунду можно подумать, что этиологический фактор наконец-то установлен. Но не все так просто.

Нельзя с точностью указать этиологию заболевания до тех пор, пока неизвестен механизм. Если бы выяснилось, что подобная иммунная реакция развивается именно на микобактерии, вопрос был бы решен. Но современные исследования этого не подтверждают. Более того, в одном из экспериментов авторы использовали высокочувствительные методы для диагностики туберкулеза путем определения одновременно нескольких специфичных антител. Чувствительность метода была довольно высока, но нас интересует другое. Исследователи также применили данный метод в отношении пациентов с саркоидозом и оказалось, что только в 4,16 % случаев и обнаруживаются антитела[8]. Иначе говоря, наличие хронического иммунного ответа в отношении микобактерий при саркоидозе не подтвердилось.

Также на роль возбудителей саркоидоза были выдвинуты пропионокислые бактерии (или просто пропионобактерии), которые вместе с микобактериями рассматриваются как потенциальные инициаторы заболевания. В частности, речь идет об организме Propionibacterium acne — микроорганизме, который наиболее часто встречается на поверхности кожи, но при определенных условиях может вызывать акне.
Существует множество доказательств связи между P.acne и саркоидозом. Данный микроорганизм также часто обнаруживается в саркоидных гранулемах; при этом в этих гранулемах, как правило, не бывает микобактерий. У животных введение P.acne вызывает гранулематозное воспаление в легких. А в крови пациентов с саркоидозом можно диагностировать иммунную реакцию на специфический белок P.acne, в отличие от здоровых людей (несмотря на то, что данный микроорганизм — комменсал) [3].
В недавнем исследовании [9] авторы установили, что только у пациентов с саркоидозом имеются антитела к каталазе данной бактерии. Каталаза — фермент, помогающий P.acne избежать утилизации макрофагом, и именно каталаза может вызывать гипериммунный ответ с участием Th1. Правда, исследователи замечают, что каталаза может быть не единственным подобным антигеном.

И все же, на сегодняшний день не существует убедительных доказательств, что именно живые делящиеся микроорганизмы способны вызывать саркоидоз. Поэтому инфекционная гипотеза пока что не подтверждена.

Гипериммунная реакция с участием сывороточного белка амилоида А

Следующая модель выстраивает механизм развития саркоидоза иначе. Как мы знаем, саркоидоз ассоциирован со стойким повышением уровня высокополяризованных Th1 и, возможно, Th17. Когда микобактерии (или пропионобактерии) попадают в организм человека — возникает иммунная реакция, которая эффективно ограничивает очаг инфекции, но не в состоянии элиминировать микроорганизмы окончательно. В этом случае может развиваться хроническое системное воспаление, которое и приводит к образованию гранулем [3].
Вспомним тест Квейми-Зильцбаха, где используется малорастворимый термоустойчивый и слабо подвергающийся ферментативному расщеплению реагент, вызывающий гранулематоз. Его физикохимические свойства очень схожи с таковыми некоторых прионных белков и амилоида. Исследователи решили попробовать найти аналог реагента Квейми в организме человека. Начав работать в этом направлении, ученые обнаружили удивительно стойкую корреляцию саркоидоза с сывороточным белком амилоида А (SAA — serum amyloid A). Данный белок очень часто обнаруживался в саркоидных тканях, эпителиодных гранулемах, причем обычно в нефибриллярной форме [3].

SАА — достаточно консервативный белок, который способен обусловливать различные иммунологические эффекты, в частности увеличивать концентрацию TNF, IL-6, IL-8 и множество других цитокинов и хемокинов, влияя таким образом и на уровень Th1. Корреляция между этим белком и саркоидозом оказалась настолько стойкой, что измерение уровня SАА в определенное время рассматривали как метод диагностики саркоидоза [10]. Тест показал достаточно высокую специфичность при дифференцировке саркоидоза от других заболеваний, сопровождающихся системным гранулематозом, однако общая его специфичность составила всего 44 %.

Обобщая эти данные, была предложена следующая модель развития саркоидоза. Инфекционные агенты (микобактерии и/или пропионобактерии) попадают в организм человека и индуцируют иммунный ответ в виде повышения Th1 и SAA (последний также задействуется в увеличении концентрации высокополяризованных Th1). Подобная защитная реакция эффективно уничтожает инфекцию, но не способна ее элиминировать, вследствие чего под влиянием SAA формируется хроническое гранулематозное воспаление. Сам SAA, его фрагменты и изолированные микроорганизмы продолжают стимулировать активность Th1 (и Th17), вызывая системную воспалительную реакцию [3].

Но как только появилась более-менее стройная гипотеза новые исследования снова потребовали дополнения предыдущих данных. Речь идет о виментине — белке цитоскелета, который наиболее широко представлен в мезенхимальных клетках. Виментин секретируется активированными макрофагами, которые ответственны за образование гранулем. У пациентов, страдающих саркоидозом, обнаруживались виментин-специфичные антитела (особенно у пациентов с геном HLA-DR3+ — одним из генов молекул гистосовместимости, который, вероятно, является предрасполагающим к саркоидозу фактором).
Более того, виментин вызывает усиленную продукцию IFN-γ и TNF, увеличивая таким образом концентрацию Th1 [1]. И только у пациентов с саркоидозом виментин вызывает иммунную реакцию, что позволило предположить, что именно данный белок является аутоантигеном, который вызывает хроническое воспаление с участием SAA и Th1 [11].

Обобщая вышесказанное, мы постепенно подбираемся к установлению точной этиологии саркоидоза и открытию четкого, понятного механизма его развития. Следует помнить, что саркоидоз имеет множество форм, каждая из которых вполне может оказаться самостоятельным заболеванием. Как бы там ни было, на сегодняшний день не существует консенсуса по этой проблеме.

Лечение саркоидоза

Несмотря на очевидную нехватку данных в области этиологии и патогенеза саркоидоза, все же существуют препараты, рекомендованные для лечения данного заболевания.
Прежде всего, следует коснуться наиболее интригующего подхода к терапии саркоидоза. В начале статьи было описано предположение, согласно которому заболевание развивается из-за дефицита регуляторных Т-клеток. Авторами исследования [12] было установлено, что ингаляции вазоактивного интестинального пептида (VIP) способны увеличивать концентрацию Treg в легочной ткани и облегчать течение заболевания (речь шла о легочном саркоидозе). Разумеется, по меркам доказательной медицины достоверность исследования крайне мала: было задействовано всего 35 пациентов. Поэтому остается надеяться лишь на проведение дальнейший крупных клинических испытаний в данном направлении.

Теперь давайте рассмотрим препараты, обладающие наибольшей доказательной базой.

Еще с 70-х годов идет активное изучение преднизолона для лечения саркоидоза [13]. Хотя в некоторых публикациях преднизолон назван «препаратом первой линии» [1], по данным кокрейновских обзоров не все так однозначно. Лишь оральные кортикостероиды обладают убедительной доказательной базой в плане улучшения картины легочного саркоидоза на рентгенограмме грудной клетки; однако существуют сомнения относительно восстановления функции легких. Эффективность кортикостероидов для ингаляций и вовсе невозможно оценить из-за малого количества достоверных данных [14].

По этим же причинам сложно рекомендовать для легочного саркоидоза иммуносупрессивную и цитотоксическую терапию. Однако в этом случае авторы считают, что в практической деятельности подобная терапия может оказать положительный эффект, и наиболее убедительной доказательной базой обладает метотрексат, но для строгих выводов, как всегда, необходимы дальнейшие исследования [15].

Источники:

1. J. Grunewald, J. C. Grutters, E. V. Arkema, L. A. Saketkoo, D. R. Moller, and J. Müller-Quernheim, ‘Sarcoidosis’, Nat. Rev. Dis. Prim., vol. 5, no. 1, p. 45, 2019.
   
2. U. Costabel and G. W. Hunninghake, ‘ATS/ERS/WASOG statement on sarcoidosis. Sarcoidosis Statement Committee. American Thoracic Society. European Respiratory Society. World Association for Sarcoidosis and Other Granulomatous Disorders.’, Eur. Respir. J., vol. 14, no. 4, pp. 735–7, 1999.
   
3. E. S. Chen and D. R. Moller, ‘Etiologies of Sarcoidosis’, Clin. Rev. Allergy Immunol., vol. 49, no. 1, pp. 6–18, 2015.
   
4. E. S. Chen and D. R. Moller, ‘Etiology of Sarcoidosis’, Clin. Chest Med., vol. 29, no. 3, pp. 365–377, 2008.
   
5. C. S. Munro and D. N. Mitchell, ‘The Kveim response: Still useful, still a puzzle’, Thorax, vol. 42, no. 5, pp. 321–331, 1987.
   
6. D. Gupta, R. Agarwal, A. N. Aggarwal, and S. K. Jindal, ‘Molecular evidence for the role of mycobacteria in sarcoidosis: A meta-analysis’, Eur. Respir. J., vol. 30, no. 3, pp. 508–516, 2007.
   
7. E. S. Chen et al., ‘T Cell Responses to Mycobacterial Catalase-Peroxidase Profile a Pathogenic Antigen in Systemic Sarcoidosis’, J. Immunol., vol. 181, no. 12, pp. 8784–8796, 2008.
   
8. B. Goyal et al., ‘Utility of B-cell epitopes based peptides of RD1 and RD2 antigens for immunodiagnosis of pulmonary tuberculosis’, Diagn. Microbiol. Infect. Dis., vol. 78, no. 4, pp. 391–397, 2014.
   
9. K. Yamamoto et al., ‘Catalase expression of Propionibacterium acnes may contribute to intracellular persistence of the bacterium in sinus macrophages of lymph nodes affected by sarcoidosis’, Immunol. Res., pp. 1–5, 2019.
   
10. A. Huho et al., ‘The role of serum amyloid A staining of granulomatous tissues for the diagnosis of sarcoidosis’, Respir. Med., vol. 126, pp. 1–8, 2017.
    
11. E. Beijer, M. Veltkamp, B. Meek, and D. R. Moller, ‘Etiology and Immunopathogenesis of Sarcoidosis: Novel Insights’, Semin. Respir. Crit. Care Med., vol. 38, no. 4, pp. 404–416, 2017.
    
12. A. Prasse et al., ‘Inhaled vasoactive intestinal peptide exerts immunoregulatory effects in sarcoidosis’, Am. J. Respir. Crit. Care Med., vol. 182, no. 4, pp. 540–548, 2010.
    
13. H. L. Israel, D. W. Fouts, and R. A. Beggs, ‘A Controlled Trial of Prednisone Treatment of Sarcoidosis’, Am. Rev. Respir. Dis., vol. 107, no. 4, pp. 609–614, 1973.
    
14. N. S. Paramithayan, T. J. Lasserson, and P. Jones, ‘Corticosteroids for pulmonary sarcoidosis ( Review )’, Cochrane Libr., no. 2, 2010.
    
15. P. Ns, L. Tj, and W. Eh, ‘Immunosuppressive and cytotoxic therapy for pulmonary sarcoidosis ( Review )’, Cochrane Database of Systematic Reviews, no. 3, 2008.