Алкилирующие агенты в химиотерапии

Химиотерапия является одним из ведущих методов лечения онкологических заболеваний. В современной онкологической практике используется несколько групп химиотерапевтических препаратов:

1. Алкилирующие агенты
2. Антиметаболиты
3. Противоопухолевые антибиотики
4. Антимитогенные препараты
5. Ингибиторы топоизомераз

Первыми препаратами, которые начали использовать в терапии опухолевых заболеваний, являются алкилирующие агенты, и именно о них пойдет речь в данной статье. Алкилирующие препараты до сих пор используются для борьбы с онкологическими заболеваниями, и более 50 лет применения в практике позволили полностью разобраться в механизме их действия.

Существует несколько групп алкилирующих агентов: производные хлорэтинамина, азиридина, эфиры дисульфоновых кислот, производные нитрозомочевины, триазины, комплексные соединения платины и еще несколько недавно разработанных групп.

Цитостатическое действие алкилирующих агентов реализуется независимо от фазы клеточного цикла. Препараты этой группы повреждают макромолекулы (ДНК, РНК) путем реакции алкилирования — атом водорода замещается на алкильную группу. В итоге образуются поперечные сшивки и разрывы ДНК, нарушается процесс репликации, возникают мутации, клетки гибнут.

Как известно, любой цитостатик не действует избирательно на опухолевые клетки, поэтому помимо них страдают и нормальные, быстро пролиферирующие клетки организма, чем и объясняются побочные эффекты данной терапии.

На примере некоторых представителей каждой из групп разберем фармакокинтетику, фармакодинамику, область клинического применения, побочные эффекты и дозолимитирующую токсичность.

Начнем с производных хлорэтиламина — ифосфамида и циклофосфамида. Метаболизм этих препаратов происходит в печени при помощи цитохрома Р450. Цитотоксическим эффектом обладают промежуточные соединения — «фосфорамид мустард» и акролеин.

Циклофосфамид применяют как per os, так и внутривенно, тогда как ифосфамид вводят только внутривенно. Малое количество ифосфамида и циклофосфамида в неизменном виде, а также их метаболиты выводятся почками. Биодоступность циклофосфамида составляет более 75 %, период полувыведения от 3 до 12 часов. У ифосфамида период полувыведения достигает 15 часов.

Производные хлорэтиламина обладают широким спектром действия и используются в лечении таких заболеваний, как неходжкинская лимфома, саркомы мягких тканей, рак молочной железы и др.

Типичным осложнением для данной группы цитостатиков является геморрагический цистит, иногда приводящий к фиброзированию мочевого пузыря. Причиной этих проявлений служат эффекты акролеина. Для профилактики нежелательных эффектов назначают высокую водную нагрузку и месну — антидот акролеина. Высокодозной терапии ифосфамидом свойственна нейротоксичность, причиной которой служит метаболит этого препарата — хлорацетальдегид.

К производным нитрозомочевины относятся кармустин и ломустин. В механизм действия помимо типичной для этой группы реакции алкилирования включается реакция карбамоилирования аминокислот, результатом чего становится ингбирование ключевых ферментных процессов. Биодоступность кармустина — 25 %, а период полувыведения — 30 минут.

Кармустин применяют в виде имплантов, также его вводят внутривенно. Ломустин применяют перорально. Благодаря своей высокой липофильности, препараты распределяются по всему организму, но что наиболее важно — они проникают через ГЭБ (гематоэнцефалический барьер). Исходя из этого, основными показаниями для применения препаратов данной группы являются опухоли мозга. Экскреция происходит за счет почек.

Представителем триазинов является дакарбазин. Свой противоопухолевый эффект он осуществляет за счет активного метаболита — 5-амино-имидазол-4-карбоксамида, который формирует метилкарбоновые ионы, связывающие нуклеофилы в молекуле ДНК. Период его полувыведения составляет 5 часов. Применяется дакарбазин в терапии меланомы и лимфогранулематоза.

Стоит упомянуть еще одно производное триазинов — темозоломид. В отличие от дакарбазина, в его метаболизме не участвует цитохром Р450. Еще одной отличительной особенностью является способность темозоломида проникать через ГЭБ, что определяет рамки клинического использования — он эффективен в лечении глиобластомы и анапластической астроцитомы. Применяется он перорально и внутривенно, выводится почками, период полувыведения — 1,8 часа.

Ярким представителем эфиров дисульфоновых кислот является бусульфан. Применяется перорально, биодоступность достигает 80 %, период полувыведения — 2,5 часа. Обладает выраженным миелосупрессивным действием. Показания к применению — хронический миелолейкоз, подготовка к трансплантации костного мозга. У пожилых людей при применении данного препарата может наступить легочной фиброз — так называемое «бусульфановое легкое».

Азиридины по своему строению схожи с производными нитрозомочевины. Тиотепа и его активный метаболит триэтиленэтиофосфорамид (ТЕПА) обладают цитотоксическим эффектом в лечении опухолей молочной железы и яичников, некоторых опухолях ЦНС (центральной нервной системы). Экскретируется почками, период полувыведения составляет 2,5 часа, возможна кумуляция препарата при нарушении функции мочевыделительной системы.

Комплексные соединения платины иногда выделяют в отдельную группу, но механизм действия у них такой же, как и у других представителей алкилирующих агентов. Цисплатин был первым производным платины, введенным в онкологическую практику, но ввиду его высокой токсичности возникла необходимость в создании менее опасных и столь же эффективных препаратов платины. Так появился карбоплатин — вещество с идентичной эффективностью, но с гораздо менее выраженной токсичностью. Он является отличной альтернативой цисплатину у пациентов с противопоказаниями к проведению активной гидратации, что является необходимым условием при применении последнего. Также карбоплатин показан пациентам со сниженной функцией почек, а также подверженным ото- и нейротоксическому влиянию препаратов. Спектр применения данной группы распространяется на метастазирующие опухоли яичек, яичников, опухоли мочевого пузыря.

Оксалиплатин — еще один представитель группы, применяемый при колоректальном раке.

Препараты данной группы вводятся внутривенно, иногда внутриартериально. Оксалиплатин применяется перорально. При новообразованиях яичника показано интраперитонеальное введение лекарства.

Дозолимитирующей токсичностью для всех представителей алкилирующих агентов является угнетение кроветворения, часто имеющее стойкий характер. Применение этих препаратов оказывает мутагенное и тератогенное действие. Возможно развитие вторичных лейкозов. Наиболее распространенными нежелательными эффектами являются тошнота, рвота, иногда алопеция, сухость кожи. Противопоказаниями к применению служат различные инфекционные заболевания, лейкопения, а также беременность. Кормление грудью на время лечения следует исключить.

Ввиду выраженного тератогенного эффекта женщинам фертильного возраста следует использовать надежные методы контрацепции. Нужно быть аккуратным при ежедневных гигиенических манипуляциях: во время бритья, маникюра, чистки зубов — есть опасность развития кровотечений ввиду развития тромбоцитопении.

Источники:

1. Devita Jr V. T., Lawrence T., Rosenberg S. A. Cancer: Principles & Practice of Oncology: Annual Advances in Oncology. – Lippincott Williams & Wilkins, 2012.
2. Elsevier's Integrated Review Pharmacology
3. Lippincott Illustrated Reviews: Pharmacology 6th edition
4. Netter's Illustrated Pharmacology Updated Edition