Синдром внезапной смерти при эпилепсии связали с генетической аномалией

При внезапной смерти от эпилепсии люди умирают, переставая дышать без видимой на то причины. Теперь группа нейробиологов из Университета Коннектикута определила причину этого явления.

«У людей с эпилепсией высокий уровень смертности, что загадочно», — говорит Дэн Малки, нейробиолог кафедры физиологии и нейробиологии Университета Коннектикута.

Более 1 из 1000 человека с эпилепсией умирают каждый год от так называемой внезапной смерти от эпилепсии. Обычно считается, что у пациента случился припадок, который и стал причиной гибели. Но судороги возникают в коре головного мозга, в его верхней части, а полный контроль процессов жизнеобеспечения, таких как дыхание, осуществляется в других местах: ствол мозга, продолговатый мозг. Эти части мозга располагаются довольно-таки далеко друг от друга.

Многие неврологи утверждают, что особенно сильный приступ может проходить от коры к стволу мозга, вызывая остановку дыхания или сердцебиения, и именно это является причиной гибели при синдроме внезапной смерти при эпилепсии (СВСЭП). Но Малки не верит этому. Люди умирают от СВСЭП без очевидного судорожного припадка, и у пациентов с эпилепсией могут быть проблемы с дыханием при отсутствии приступов.

Малки и его коллеги, аспиранты Фу-Шань Куо и Колин Ясно, задались вопросом, существует ли генетическая предрасположенность к СВСЭП? Возможно, та же генетическая мутация, что вызывает судороги, также разрушает клетки ствола мозга, контролирующие дыхание?

Куо нашел мышей с мутацией, подобной человеческой, которая вызывает тяжелую форму эпилепсии, названную синдромом Драве. Синдром Драве обусловлен мутациями в гене, формирующем каналы, по которым натрий входит и выходит из клеток головного мозга. Если натриевые каналы не функционируют должным образом, клетки могут быть перевозбуждены. Возбуждение одной клетки проходит через мозг, переходя в припадок.

Ген, мутировавший при синдроме Драве — ген 1а натриевого канала, или SCN1A. Он считается основным виновником эпилепсии: выявлено более 1200 мутаций SCN1A. Степень тяжести эпилепсии при этой мутации зависит от того, вызывает ли она частичную или полную потерю функции натриевого канала. Люди с синдромом Драве обычно страдают от тяжелых припадков, усугубляемых жаркой погодой, и этот синдром очень трудно контролировать с помощью противоэпилептических препаратов. К сожалению, СВСЭП — распространенная причина смерти людей с синдромом Драве.

Синдром Драве несколько парадоксален: эта мутация SCN1A делает натриевые каналы менее активными, а не более, и вместо того, чтобы приводить к перевозбуждению клетки, вызывает недостаточную ее активацию. Но есть подвох: эта мутация в основном влияет на тормозные клетки, то есть клетки, отвечающие за «успокоение» мозга. Так сказать, они вышибалы на стадионе. И если вышибалы спят на работе, перевозбужденные нейроны неконтролируемы.

Чтобы понять, как это может привести к СВСЭП, ученые проверили две вещи: во-первых, имеют ли мыши с мутацией синдрома Драве проблемы с дыханием и умирают ли преждевременно от СВСЭП, и во-вторых, есть ли подобные мутации в клетках части мозга, контролирующей дыхание.

На первый вопрос ответ был получен быстро: у мышей с синдромом Драве происходили сильные судороги, которые становились более тяжелыми в условиях жары, точно так же, как и у людей с синдромом Драве. Они, как правило, умирали очень молодыми, подобно погибшим от СВСЭП: никто не прожил дольше трех недель.

Поиск ответа на второй вопрос занял больше времени. У мышей с синдромом Драве было затрудненное дыхание с тенденцией к гиповентиляции, иногда без видимой причины. В других случаях у них случались длительные приступы апноэ или паузы между вдохами, и у этих мышей не происходило учащение дыхания в ответ на повышения содержания углекислого газа в воздухе, как у людей и здоровых мышей.

«Нам очень понравилось, что наша модель отражает человеческое состояние», — говорит Малки.

Следующим шагом было изучить мозговые стволы мышей и посмотреть, что с ними не так. Выяснилось, что тормозные клетки ствола мозга определенно были менее активными, чем необходимо, что привело к потере контроля над возбуждающими нейронами, которые постоянно сообщали быстрые сигналы к части мозга, генерирующей ритм дыхания. Но не должно ли это приводить к усилению дыхания, а не к остановке?

У этих мышей определенно что-то не так с дыхательным контуром в стволе мозга, но ученые пока не могут точно определить причину, так что исследование продолжается. Следующие шаги — проверить мышей с мутацией SCN1A в стволе мозга или только в коре головного мозга, и посмотреть, есть ли у них такие проблемы. Если мыши с мутацией в коре головного мозга, но без мутации в стволе головного мозга, не имеют СВСЭП, это противоречит гипотезе «судороги, спускающиеся от коры к стволу мозга». Исследователи также планируют изучить другие части дыхательного контура в надежде в конечном итоге спасти жизни людей с эпилепсией.