Кишечная микрофлора метаболизирует лекарства

Организм человека не может переваривать определенные вещества, например, клетчатку, поэтому эти химические преобразования осуществляют микроорганизмы.

«Однако этот вид микробного метаболизма может навредить макроорганизму», — утверждает Майни Рекдал, аспирант лаборатории профессора Эмили Бальскус и ведущий автор нового исследования, опубликованного в журнале Science. По словам Майни Рекдала, кишечные микроорганизмы также могут преобразовывать потребляемые лекарственные вещества, что может вызывать нежелательные эффекты. «Это может препятствовать эффективному действию лекарственного вещества, а, возможно, препарат и вовсе внезапно станет токсичным», — говорит Майни Рекдал.

В своем исследовании Майни Рекдал, Эмили Бальскус и их коллеги из Калифорнийского университета Сан-Франциско описывают один из первых конкретных примеров того, как микробиом может препятствовать действию лекарственного средства. Сосредоточившись на леводопе (L-допа), основном медикаменте для лечения болезни Паркинсона, они определили, какие бактерии осуществляют разложение препарата, и как остановить этот процесс.

Болезнь Паркинсона поражает нервные клетки мозга, которые производят дофамин. L-допа доставляет дофамин в мозг для облегчения симптомов, но только от 1 до 5 % препарата непосредственно попадает в мозг.

Эффективность препарата вариативна для каждого пациента. С 1960 годов — времени распространения включения L-допы в лечебный процесс — ученые знали, что ферменты организма могут расщеплять L-допу в кишечнике, предотвращая попадание препарата в мозг. Так фармацевтическая промышленность представила новое лекарство — карбидопу — для блокировки нежелательных эффектов. Такое комбинированное лечение, казалось, работало.

«Несмотря на это, — говорит Майни Рекдал. — Существует много необъяснимых превращений веществ в организме, и они сильно разнятся в зависимости от индивидуальных особенностей человека». Таким образом, перед нами стоит проблема: препарат не только менее эффективен для некоторых пациентов, но и когда L-допа превращается в дофамин вне головного мозга, соединение может вызывать побочные эффекты, включая тяжелые желудочно-кишечные расстройства и нарушения ритма сердца. Если меньшее количество препарата попадает в мозг, пациентам часто дают большую дозировку для контроля симптоматики, что потенциально усугубляет эти побочные эффекты.

Майни Рекдал подозревал, что причиной всему могут быть микроорганизмы, поскольку предыдущие исследования показали, что антибиотики улучшают реакцию пациента на L-допу. Тем не менее, никто не определил, какие именно виды бактерий задействованы в данном процессе, а также как и почему они метаболизируют этот препарат.

Итак, команда ученых начала исследование. Необычное превращение L-допы в дофамин было их первой подсказкой. Немногие бактериальные ферменты могут осуществить такое преобразование. Многие связывают с тирозином — аминокислотой, похожей на L-допу. А одна из бактерий, которые часто содержатся в молоке и соленых огурцах (Lactobacillus brevis), может потреблять как тирозин, так и L-допу.

Используя проект «Микробиом человека» в качестве эталона, Майни Рекдал и его команда исследовали бактериальную ДНК, чтобы определить, какие кишечные микробы имеют гены, кодирующие подобный фермент. Некоторые соответствуют их критериям; но только один штамм — Enterococcus faecalis (E. faecalis) — съедал всю L-допу каждый раз.

Благодаря этому открытию, команда предоставила первые убедительные доказательства, связывающие E. faecalis и фермент бактерий (PLP-зависимую тирозиндекарбоксилазу или TyrDC) с метаболизмом L-допы.

И все же фермент в организме человека может и действительно превращает L-допу в дофамин в кишечнике, та же самая карбидопа предназначена для остановки этого процесса. Тогда почему фермент E. faecalis не подчиняется действию карбидопы?

Хотя ферменты у людей и у бактерий осуществляют одинаковые химические реакции, бактериальные все же работают немного иначе. Майни Рекдал предположил, что карбидопа может быть не способна проникнуть в микробные клетки, или небольшая структурная дисперсия может предотвратить взаимодействие препарата с бактериальным ферментом. Если это так, то другие методы лечения могут быть столь же неэффективными, как и карбидопа против подобных особенностей метаболизма микроорганизмов.

На данный момент ученые уже обнаружили молекулу, способную ингибировать бактериальный фермент.

«Молекула препятствует нежелательному метаболизму бактерии, не убивая ее; она нацелена на фермент», — говорит Майни Рекдал. Это и аналогичные соединения могут стать отправной точкой в разработке новых лекарств для улучшения эффективности терапии L-допой у пациентов с болезнью Паркинсона.

Ученые продвинулись дальше, чтобы разгадать второй шаг в микробном метаболизме L-допы: после того, как E. faecalis превращает лекарство в дофамин, второй микроорганизм превращает дофамин в другое соединение — мета-тирамин.

В поисках этого второго микроорганизма, Майни Рекдал подверг свою разнообразную микробную общину дарвиновской игре, закармливая дофамином полчище микробов, чтобы увидеть, какие из них выживают лучше.

Eggerthella lenta победила. Эти бактерии потребляют дофамин, производя мета-тирамин в качестве побочного продукта. Такая реакция сложна даже для химиков. «Нет никакого способа воссоздать это в лаборатории, — говорит Майни Рекдал. — И ранее не было известно ни одного фермента, который бы выполнял эту реакцию».

Побочный продукт мета-тирамина может способствовать возникновению некоторых отрицательных побочных эффектов L-допа; необходимо провести дополнительные исследования. Но помимо последствий для пациентов с болезнью Паркинсона, вновь открытые особенности метаболизма E. lenta ставят еще несколько вопросов: почему бактерии адаптируются к использованию дофамина, который обычно связан с мозгом? Что еще могут делать кишечные микроорганизмы? И влияет ли это на наше здоровье?