Риск рака молочной железы у трансгендеров, получающих гормональное лечение: общенациональное групповое исследование в Нидерландах
По статистике в Нидерландах один из 2800 мужчин и одна из 5200 женщин — трансгендеры. За последние 10 лет отмечено значительное развитие таких направлений, как психологическое консультирование, лечение с использованием гормональных препаратов, хирургическое лечение или комбинации вышеописанных методов. Трансгендеры могут получать в качестве лечения половые гормоны, чтобы минимизировать психологический стресс и вызвать желаемые физические изменения. У транс-женщин (мужской пол при рождении, женская гендерная идентичность) лечение обычно состоит из препаратов антиандрогенов и эстрогенов. Транс-мужчины (женский пол при рождении, мужская гендерная идентичность) обычно принимают препараты тестостерона. Помимо лечения гормонами, трансгендерам также может потребоваться операция по перемене пола. Влияет ли прием гормонов на риск развития рака молочной железы у трансгендерных людей — не понятно.
Известно, что половые гормоны вызывают изменения в ткани молочной железы. В период полового созревания у женщин, получающих и не получающих гормональную терапию, развитие молочных желез включает образование протоков и долек, а также увеличение отложения жира в молочных железах. Некоторые структурные изменения происходят в ткани молочной железы под влиянием тестостерона, такие как увеличение объема фиброзной ткани и усиление регуляции потенциальных онкогенов. Масштабные проспективные исследования показали, что заместительная гормональная терапия повышает риск развития рака молочной железы у женщин в постменопаузе, особенно у тех, кто использует как эстрогены, так и прогестагены. В настоящее время информация о риске рака молочной железы у трансгендерных лиц ограничена. На сегодняшний день опубликовано 22 случая рака молочной железы у транс-женщин и 20 случаев у транс-мужчин. Тем не менее надежные оценки риска у трансгендерных людей отсутствуют из-за неоднородности в популяции и когортах исследования. Для поиска ответа на этот вопрос ученые из Нидерландов исследовали частоту заболеваемости раком молочной железы у трансгендеров, получающих лечение гормонами, по сравнению с обычным населением Голландии.
Исследование населения
Для проведения ретроспективного когортного исследования была отобрана информация о трансгендерах, посещавших клинику университетского медицинского центра Амстердама в период с 1972 года по январь 2016 года. В исследование не были включены люди, никогда не принимавшие гормональную терапию или у кого дата начала терапии была неизвестна, лица моложе 18 лет на момент исследования, а также те, кто принимал и эстроген, и тестостерон в течение наблюдаемого периода. Данные о диагностике рака молочной железы были получены из Национальной сети и Реестра гистопатологии и цитопатологии в Нидерландах, которые охватывают информацию с 1991 года. Из исследования также исключили тех, чье последнее посещение клиники было до 1991 года.
Большинство транс-женщин лечили комбинацией антиандрогенов и эстрогенов. Антиандрогенное лечение обычно состояло из ацетата ципротерона (прогестагенный антиандроген, от 10 до 100 мг в день) или спиронолактона (от 100 до 200 мг в день), и лечение часто прекращали после орхиэктомии. Эстроген назначался в виде этинилэстрадиола (от 25 до 100 мкг в день), конъюгированных эстрогенов (от 0,625 до 1,25 мг в день), пластырей с эстрадиолом (от 50 до 150 мкг/сут два раза в неделю), имплантатов эстрадиола (от 20 мг каждые 3 до 6 месяцев), инъекции эстрадиола (от 10 до 100 мг каждые 2-4 недели), эстрадиола валерат (от 2 до 6 мг в день) или гель эстрадиола (от 0,75 до 3,0 мг в день). В последние годы в основном использовались эстрадиола валерат, пластыри эстрадиола или гель эстрадиола.
Транс-мужчин лечили тестостероновым гелем (от 20 до 100 мг в день), внутримышечными эфирами тестостерона (от 150 до 250 мг каждые 2–3 недели) либо пероральным или внутримышечным ундеканоатом тестостерона (перорально: от 40 до 160 мг в день; внутримышечно: 1000 мг; каждые 10–14 недель). Транс-мужчины, которые испытывали постоянную менструальную кровопотерю во время лечения тестостероном, в некоторых случаях получали дополнительные прогестагены, такие как линестренол (5–10 мг в день). Люди, начавшие принимать гормональное лечение до 18 лет, часто получали только агонисты гормона, высвобождающего гонадотропин, до добавления эстрогена или тестостерона.
Обработка данных
Были собраны данные о возрасте пациента, в котором он начал принимать гормональное лечение, о типе лечения и истории болезни. Впоследствии были получены данные о давности диагностики и гистологии рака молочной железы. Чтобы адекватно рассчитать время наблюдения, были получены данные о смертности из Статистического управления Нидерландов.
Статистический анализ
Данные по транс-женщинам и транс-мужчинам были проанализированы отдельно. Исходные данные представлены как средние значения со стандартными отклонениями для нормально распределенных данных и медианы с межквартильными размахами для ненормально распределенных данных. Чтобы рассчитать стандартизированные отношения заболеваемости, было определено количество наблюдаемых случаев рака молочной железы в этой группе. Пациенто-годы рассчитывались как число лет от первой известной даты начала гормонального лечения до диагностирования рака молочной железы, смерти или конца периода исследования (31 августа 2017 года). Число ожидаемых случаев было рассчитано с использованием сопоставимых по возрасту показателей заболеваемости для цисгендерных мужчин и женщин из организации по борьбе с раком. Авторы рассчитали количество ожидаемых случаев для всех исследуемых и для возрастных категорий: моложе 30 лет, от 30 до 50 лет и старше 50 лет. Наконец, стандартизированные отношения заболеваемости с 95 % доверительными интервалами были рассчитаны с помощью mid-P теста. Средние концентрации эстрадиола и тестостерона для каждого участника были рассчитаны путем усреднения результатов измерений, проведенных во время гормональной терапии. Анализы проводились с использованием статистического программного обеспечения STATA версии 14.1 (Statacorp, College Station, TX) и OpenEpi версии 3.01.
Результаты
Таблица 1 | Исходные характеристики исследуемой группы. Приведены средние значения (межквартильные размахи), если не указано иное.
Данные доступны для * 2599 человек, † 1633 человек, ‡ 966 человек, §2201 человек, ¶1521 человек, †† 1334 человек, ** 919 человек, ‡‡ 924 человек.
Из 6793 трансгендеров, которые соответствовали критериям исследования и были включены в это исследование, 4432 были по рождению мужского пола, а 2361 — женского. 2260 транс-женщин и 1229 транс-мужчин (рис. 1). Средний возраст начала лечения гормонами у транс-женщин составлял 31 год (межквартильный размах 23–41 года), а у транс-мужчин — 23 года (межквартильный размах 19–31 года). В среднем, время лечения у транс-женщин составляло 13 лет (межквартильный размах 5–23, диапазон 0–63 лет), а у транс-мужчин — 8 лет (межквартильный размах 3–20, диапазон 0–47 лет). Общее person-time составило 33 991 год и 14 883 года соответственно. В таблице 1 приведены исходные характеристики исследуемой группы.
Рисунок 1 | Блок-схема исследования.
У 17 из 2260 транс-женщин было диагностировано в общей сложности 18 случаев рака молочной железы (15 инвазивных и три неинвазивных) после в среднем 18 (межквартильный размах 12–27, размах 7–37) лет гормонального лечения. Средний возраст на момент постановки диагноза составлял 50 (межквартильный размах 43–55) лет. Рак молочной железы был представлен в основном опухолями протокового происхождения (67 %, n=10/15). Рецептор эстрогена был положительным в 83 % (n=10/12) опухолей, рецептор прогестерона был положительным в 67 % (n=8/12), а HER2 был положительным в 8 % (n=1/12). У транс-женщин с раком молочной железы средний уровень эстрадиола составлял 236 пмоль/л (диапазон 20–492 пмоль/л), а средний уровень тестостерона — 1,3 нмоль/л (диапазон 0,8–1,3 нмоль/л), что сопоставимо со средними уровнями во всей когорте транс-женщин (таблица 1).
В таблице 2 представлены стандартизированные коэффициенты заболеваемости.
Таблица 2 | Стандартизированные отношения заболеваемости в 18 случаях рака молочной железы (15 инвазивных и 3 неинвазивных) у 17 транс-женщин и 4 случаях инвазивного рака молочной железы у 4 транс-мужчин.
Был обнаружен более высокий общий риск рака молочной железы (стандартизированное отношение заболеваемости 46,7, 95 % доверительный интервал от 27,2 до 75,4) по сравнению с цисгендерными мужчинами. У четырех из 1229 транс-мужчин четыре случая инвазивного рака молочной железы были диагностированы в среднем в 47 лет (диапазон 35–59) и после в среднем после 15 лет (диапазон 2–17) гормонального лечения, но ни одного случая неинвазивного рака молочной железы. Три из четырех случаев рака молочной железы имели протоковое происхождение. Два случая были положительными в отношении рецепторов эстрогена и прогестерона, один был положительным в отношении HER2, а один положительным в отношении андрогенных рецепторов. Три из четырех случаев рака молочной железы были диагностированы через несколько лет после подкожной мастэктомии, другой — во время мастэктомии. Средний уровень эстрадиола у транс-мужчин с раком молочной железы составил 116 пмоль/л (диапазон 60–191 пмоль/л), что сопоставимо со средним уровнем во всей когорте транс-мужчин. Средний уровень тестостерона у транс-мужчин с раком молочной железы был ниже, чем средний уровень во всей когорте (13,2 нмоль/л (диапазон 12,8–16,0 нмоль/л) против 23,3 (15,9–35,2) нмоль/л соответственно). При общем стандартизированном соотношении заболеваемости у транс-мужчин 0,2 (95 % доверительный интервал от 0,1 до 0,5) риск развития рака молочной железы был ниже по сравнению с цисгендерными женщинами. По сравнению с цисгендерными мужчинами, у трансгендеров был более высокий общий риск рака молочной железы (58,9, 18,7–142,2). Не удалось провести анализ различных типов гормонального лечения, потому что лечение часто менялось в течение периода наблюдения или было слишком мало изменений в режиме лечения.
Заключение
Это крупное общенациональное когортное исследование в Нидерландах показало повышенный риск развития рака молочной железы у транс-женщин по сравнению с цис-гендерными мужчинами. Риск у трансгендерных женщин все еще ниже, чем у голландских цисгендерных женщин и напоминает более женский тип рака молочной железы и статус гормонального рецептора. У трансгендерных мужчин наблюдался более низкий риск по сравнению с цисгендерными женщинами. Основываясь на этом исследовании, ученые пришли к выводу, что абсолютный общий риск рака молочной железы у трансгендерных людей остается низким, и поэтому трансгендерам, принимающим гормональную терапию, достаточно следовать рекомендациям по скринингу.
Поскольку риск рака молочной железы у транс-женщин повышается во время относительно короткой продолжительности гормонального лечения, было бы целесообразно, чтобы в будущих исследованиях более детально изучалась причина рака молочной железы у трансгендерных лиц, получающих гормональное лечение.
