Превентивная медицина против рака молочной железы: на что способна диагностика мутаций BRCA

В настоящее время из всех генетических тестов исследование мутаций генов BRCA является, пожалуй, самым известным среди людей, далеких от молекулярной биологии. В зарубежной научно-популярной литературе такое генетическое тестирование даже получило неофициальное название «тест Джоли» (по имени известной актрисы, удалившей молочную железу после получения результатов исследования). С одной стороны, проблема распространенности мутаций BRCA в настоящее время стоит наиболее остро. С другой, современные методы диагностики позволяют выявить мутации еще до того, как опухоль молочной железы или яичников окажет свое разрушительное действие на организм. Данный материал — о генах BRCA и о том, что мы знаем о диагностике их мутаций.

BRCA (breast cancer type 1, 2) — это гены человеческого организма, локализованные в 13 и 17 хромосомах. Главной их функцией в физиологических условиях является регуляция процессов репарации ДНК, за счет которых в конечном итоге осуществляется супрессия опухолевого роста. Кроме того, продукты генов BRCA включаются в сигнальные пути, ответственные за выживание клеток организма [1].

Рисунок 1 |  Локализация генов BRCA в хромосомах.

Дисфункции, предположительно связанные с онкогенезом, включают в себя мутации генов BRCA, метилирование их промоторов и подавление экспрессии их продуктов. Описанные дефекты вызывают нарушения в работе систем репарации ДНК, что приводит к значительному увеличению числа ошибок репарации и повышению риска формирования опухолей. Мутации супрессорных генов BRCA ассоциированы с пожизненно высоким риском формирования злокачественных опухолей груди и яичников. Кроме того, наличие таких мутаций в организме существенно повышает риск возникновения новообразований груди у мужчин, опухолей фаллопиевых труб, поджелудочной железы, предстательной железы и колоректальной области.

Рисунок 2 | Сравнение риска возникновения опухолей в общей популяции и у людей с выявленной мутацией генов BRCA.

Мутации генов BRCA наследуются по аутосомно-доминантному типу и характеризуются высокой пенетрантностью, поэтому указанные заболевания могут поражать целые семьи. Это явление носит название наследственных опухолевых синдромов и в настоящее время широко изучается учеными. В сравнении со спорадическими опухолями, наследственные опухолевые синдромы характеризуются свойственными лишь им признаками клинической манифестации и гистологическими профилями. Манифестация любого наследственного опухолевого синдрома наступает в раннем возрасте (в отличие от спорадических опухолей). Опухоли наследственной природы характеризуются высокой степенью злокачественности и агрессивным клиническим течением.

Рисунок 3 | Наследование мутаций в структуре генов BRCA.

Как уже было отмечено, наиболее тесную связь мутации в генах BRCA демонстрируют с формированием опухолей молочных желез. Роль генов BRCA в патогенезе рака молочной железы сводится к тому, что носители мутаций этих генов имеют худший прогноз, чем люди, в чьих генотипах подобные мутации отсутствуют. Кроме того, исследования подтверждают, что наличие мутации BRCA1 или факта метилирования его промотора снижает уровни выживаемости пациентов.

Выявление мутаций генов BRCA и их характеристика проводится на основании генетического тестирования. В настоящий момент главным методом исследования больших объемов генетической информации на предмет наличия мутаций является секвенирование нового поколения. Результаты такого тестирования позволяют как определить план дальнейшего лечения у пациенток с уже сформировавшейся опухолью, так и принять решение относительно мер превентивной медицины у лиц с наследственными опухолевыми синдромами. В нашей стране лабораторией, занимающейся определением мутаций генов BRCA, является yRisk (подробнее о диагностике наследственных опухолевых синдромов — в этом материале https://medach.pro/post/1858).

Выявление мутации генов BRCA важно не только для диагностики наследственного опухолевого синдрома, ассоциированного с ранним формированием рака молочной железы. Методика также может применяться в диагностике трижды негативного рака молочной железы (ТНРМЖ). ТНРМЖ характеризуется отсутствием в ткани опухоли рецепторов к эстрогену и прогестерону, а также рецепторов эпидермального фактора роста второго типа (HER2). Частота встречаемости таких опухолей среди всех типов рака молочной железы составляет 10–20 %. ТНРМЖ, кроме всего прочего, характеризуется отсутствием известных агентов таргетной терапии, что крайне ухудшает прогноз заболевания. Трижды негативный фенотип опухоли является наиболее характерным для людей с выявленной мутацией гена BRCA1 — 70 % опухолей с выявленной мутацией относятся к подтипу трижды негативных опухолей. По данным гистологических и иммуногистохимических исследований, такие опухоли имеют высокий пролиферативный индекс, характеризуются тканевой атипией медуллярного типа, высокой степенью лимфоцитарной инфильтрации, повышенной экспрессией EGFR и мутациями гена белка tp53. Таким образом, тестирование на предмет мутации в гене BRCA1 помогает установить групповую принадлежность опухоли.

Выявление мутаций генов BRCA также эффективно с точки зрения подбора терапии опухолей молочной железы. Так, некоторые исследования показывают высокую чувствительность BRCA-мутантных опухолей к ДНК-повреждающим терапевтическим агентам, таким как препараты платины. Также была доказана значительная терапевтическая активность ингибиторов поли(АДФ-рибоза)-полимеразы (PARP) в отношении опухолей яичников, ассоциированных с мутацией BRCA. В настоящее время такой препарат (олапариб) одобрен в качестве средства первой линии поддерживающей терапии при раке яичников. Подобные исследования проводятся и в отношении рака молочной железы.

Прогнозирование на основании выявления мутации BRCA1 возможно не только путем оценки уровня выживаемости больных. Так, проведенный мета-анализ материалов о пациентах-носителях мутаций BRCA доказывает значительно более высокий риск развития контралатеральной опухоли молочной железы при проведении органосохраняющей операции в сравнении с контрольной группой. Таким образом, у данной группы пациентов операции, сохраняющие грудь, признаются небезопасными в отношении будущих рецидивов, и предпочтение отдается более радикальным оперативным вмешательствам.

Опухоли молочной железы на сегодняшний день по-прежнему уносят жизни множества женщин. Развитие большой группы таких опухолей, несомненно, связано с мутациями генов BRCA. Ранняя диагностика таких мутаций у пациентов, входящих в группы риска, позволяет реализовать все современные возможности превентивной медицины, а подбор терапии на основании полученных генетических данных позволяет существенно улучшить качество жизни пациента и ее продолжительность.

Источники:

1. BRCA mutations in the manifestation and treatment of ovarian cancer. / Zimin Pan, Xing Xie. // Oncotarget. - 2017. - Vol. 8, №57. - p. 97657-97670.

2. BRCA-associated cancers: role of imaging in screening, diagnosis, and management. / Lee MV, Katabathina VS, Bowerson ML [et al]. // Radiographics. - 2017. - Vol. 37, №4. - p. 1005-1023.

3. The role of BRCA status on prognosis in patients with triple-negative breast cancer. / Yuxin Xie, Qiheng Gou, Qianqian Wang [et al]. // Oncotarget. - 2017. - Vol. 8, №50. - p. 87151-87162.

4. Surgical management of breast cancer in BRCA-mutation carriers: a systematic review and meta-analysis. / Valachis A, Nearchou AD, Lind P. // Breast Cancer Res Treat. - 2014. - Vol. 144, №3. - p. 445-455.

5. The spectrum of BRCA mutations and characteristics of BRCA-associated breast cancers in China: screening of 2991 patients and 1043 controls by next-generation sequencing. / Lang GT, Shi JX, Hu X [et al]. // Int J Cancer. - 2017. - Vol. 141, №1. - p. 129-142.

6. Delivering widespread BRCA testing and PARP inhibition to patients with ovarian cancer. / George A, Kaye S, Banerjee S. // Nat Rev Clin Oncol. - 2017. - Vol. 14, №5. - p. 284-296.