Покоряя печально известную мутацию гена KRAS

Перевод: Анастасия Райкова
Редакция: Полина Наймушина
Оформление: Никита Родионов
Публикация: 23.05.2019

KRAS-мутации — одни из наиболее сложных мишеней при раке. Несмотря на то, что этот белок был открыт более 60 лет назад, ученые до сих пор ищут способы борьбы с его мутантной формой, заработавшей себе репутацию «неуязвимой». Охота на «ахиллесову пяту» продолжается, так как онкологические заболевания, связанные с мутацией KRAS, очень распространены и смертельно опасны.

Ученые из Sanford Burnham Prebys и PHusis Therapeutics обнаружили, что соединение PHT-7.3 уменьшает в размерах опухоли, вызванные мутацией в гене KRAS у мышей. В отличие от прямого воздействия на мутантный ген, новое лекарство нацелено на «напарника» этого белка: на клеточные мембраны, с которыми связывается «преступник» (мутантный KRAS). Исследование было опубликовано в Cancer Research.

«Ученые уже разработали персонализированную терапию других мутаций, например, в генах EGFR и BRAF, которые потенцируют рост раковых клеток. Однако мутация KRAS остается неуловимой. Мы обнаружили многообещающее соединение, которое в перспективе может помочь при лечении рака, вызванного KRAS-мутацией. Это важное достижение, надежда для миллионов людей во всем мире, которые борются с этим смертельно опасным типом рака», — говорит Гарт Поуис, главный автор статьи.

KRAS — это белок, регулирующий рост клеток. Если он мутирует, то находится в конформации «всегда включен», что ведет к неконтролируемому росту клеток, а это обусловливает развитие рака. Мутация встречается примерно в 25 % случаев от общего количества раковых больных. При этом в более чем 90 % случаев она выявляется при раке поджелудочной железы, от 35 % до 45 % — при колоректальном раке и примерно в 25 % — при раке легких. В настоящее время не найдено эффективного способа лечения KRAS-позитивных опухолей.

«Мутантный KRAS все время срабатывает подобно быстрому беспорядочному набору знаков азбуки Морзе в противовес спокойному, ритмичному нажатию клавиш. Эта неконтролируемая передача сигналов, способствующая росту опухоли, особенно коварна, т. к. нейтрализует все возможные методы таргетной терапии», — объясняет Гарт Поуис.

В своем исследовании ученые сосредоточились на «сообщнике» мутантного KRAS — белке CNKSR-1 (connector enhancer of kinase suppressor of Ras 1). Мутантный KRAS подходит к клеточной мембране и связывается с ней, после чего активизируется. Ученые в опытах продемонстрировали, что ингибирование CNKSR-1 останавливает рост опухолевых клеток при раке легких и раке толстой кишки. При помощи молекулярного моделирования и структурных модификаций было получено вещество PHT-7.3. Это низкомолекулярное соединение уменьшало в размерах KRAS-позитивную опухоль немелкоклеточного рака легкого в эксперименте на мышах. Открытие PHT-7.3 является отправной точкой для дальнейшей разработки нового лекарственного препарата. Важно, что это соединение не влияло на функции «здорового» KRAS, поэтому можно предположить, что побочные эффекты нового препарата будут минимальны.

В настоящее время учеными PHusis Therapeutics ведется оптимизация активности PHT-7.3, а также доклинические исследования.

Оригинальное исследование: Indarte M. et al. An inhibitor of the pleckstrin homology domain of CNK1 selectively blocks the growth of mutant KRAS cells and tumors //Cancer research. – 2019. – С. canres. 2372.2018.

Нашли опечатку? Выделите фрагмент и нажмите Ctrl+Enter.