Дефицит витамина D повышает риск колоректального рака

Традиционно витамин D рассматривается как ключевой регулятор костного метаболизма и гомеостаза, но сейчас мы коснемся другой его стороны. В последние два десятилетия исследования витамина D (VD) продемонстрировали его новые экстракостные функции, такие как защитную роль в начале, прогрессировании и прогнозе ряда хронических неинфекционных заболеваний: сердечно-сосудистых, онкологических или сахарного диабета.

Это чрезвычайно важно, поскольку витамин D оказывает глубокое влияние на иммунную систему и барьерную функцию кишечника. Рецепторы витамина D (VDR), являющиеся мишенями его активных метаболитов, высоко экспрессируются как в тонком, так и в толстом кишечнике. Данное явление обусловлено необходимостью регуляции работы кишечного тракта, по причине того, что это определяет пролиферацию, дифференцировку, функции кишечного барьера, а также врожденный иммунитет и иммунный ответ.

Витамин D оказывает влияние на микробиом, играя роль в модуляции пролиферации Т-лимфоцитов и оказывая существенное воздействие на иммунную функцию. Анализ фекальной микробиоты показал, что отсутствие VDR приводит к смещению бактериального профиля от нормального к восприимчивому канцерогенезу. В качестве примера: экспрессия VDR снижается на поздних стадиях рака толстого кишечника и отсутствует в случае метастазирования [1, 2].

Экспериментальные доказательства

Кальцитриол способен регулировать ключевые факторы при колоректальном раке (КРР), тем самым снижая их выраженность в злокачественных клетках. Витамин D частично предотвращает аберрантную активацию передачи сигналов WNT/β-catenin путем ингибирования транскрипционной активности β-катенина. Аберрантная активация передачи сигналов WNT/β-catenin является наиболее распространенным изменением при спорадическом колоректальном раке. Недавно было продемонстрировано, что кальцитриол может ингибировать передачу сигналов WNT даже в незлокачественных здоровых клетках толстой кишки, что добавляет актуальности к возможным онкопротективным и профилактическим действиям этого секостероида [2].

Экспрессия VDR снижается с помощью транскрипционного фактора SNAIL, выработка которого увеличивается при раке толстой кишки человека. Это усиление SNAIL связано с потерей чувствительности к кальцитриолу и может быть использовано в качестве биомаркера для пациентов, не отвечающих на терапию витамином D.

Попробуем суммировать противоопухолевые эффекты кальцитриола в колоректальных раковых клетках на основе обширного обзора роли витамина D в колоректальном раке [2]:

1. Пролиферация: ее увеличение, вызванное клеточным арестом G0/G1, остановка клеточного цикла, вызванная повреждением ДНК, сигнализация TGF-β и снижение WNT/β-catenin сигнализации, сигнализации EGF и IGF;
   
2. Апоптоз: витамин D способствует увеличению выработки проапоптотических белков и подавлению синтеза антиапоптотических белков;
   
3. Дифференциация: увеличение ферментов щеточной каемки и микроворсинок, явлений межклеточной и клеточно-матричной адгезии;
   
4. Ангиогенез: повышение антиангиогенных факторов и подавление ангиогенеза, индуцированного гипоксией.

В недавнем исследовании, посвященном оценке влияния прибавки в рацион здоровых мышей кальцитриола и кальция, выяснилось, что внесение в рацион 2500 МЕ/кг кальцитриола увеличило количество маркеров дифференцировки, снизило экспрессию маркеров пролиферации и значительно повысило экспрессию мРНК кальций-чувствительного рецептора (CaSR) в сравнении с диетой с низким содержанием витамина D. Авторы пришли к выводу, что полезные онкопротективные эффекты кальцитриола в толстой кишке модулируются наличием функционального CaSR [2].

Несмотря на большое количество эпидемиологических исследований, предполагающих защитную роль витамина D в колоректальном канцерогенезе, их доказательства были неубедительны, а необходимые концентрации витамина D, минимизирующие риск КРР, были неизвестны. Такая ситуация сохранялась до момента опубликования работы, в которой объединили данные 17 когорт пациентов (5706 пациентов с колоректальным раком и 7107 — контрольная группа) для того, чтобы определить риск колоректального рака в зависимости от диапазона концентраций витамина D. Исследователи использовали традиционную границу дефицита витамина D — 30 нмоль/л; его содержание ниже этого значения было связано с повышением риска возникновения КРР на 31 %. Порог достаточной концентрации для здоровья костей составляет от 50 до 62,5 нмоль/л. Уровни витамина D в диапазоне от 75 до 87,5 нмоль/л коррелировали с уменьшением риска колоректального рака на 19 %, тогда как в диапазоне от 87,5 до 100 нмоль/л риск снизился на 27 % [4].

С каждым приростом витамина D на 25 нмоль/л риск рака прямой кишки снижался на 19 % у женщин и на 7 % у мужчин [4].

Результаты показали, что чем больше витамина D вы принимаете, тем лучше, но следует учесть, что эффект плато достигается уже при 100 нмоль/л. При этом высокая концентрация витамина D была связана со статистически значимым, существенно меньшим риском колоректального рака у женщин и нестатистически значимым меньшим риском у мужчин.

Источники:

1. Sun J. The role of vitamin D and vitamin D receptors in colon cancer. Clin Transl Gastroenterol. 2017;8:e103. 
   
2. Bandera Merchan B, Morcillo S, Martin-Nuñez G, Tinahones FJ, Macías-González M. The role of vitamin D and VDR in carcinogenesis: Through epidemiology and basic sciences. J Steroid Biochem Mol Biol. 2017;167:203-218.
   
3. Wu S, Zhang YG, Lu R, et al. Intestinal epithelial vitamin D receptor deletion leads to defective autophagy in colitis. Gut. 2015;64:1082-1094.
   
4. McCullough ML, Zoltick ES, Weinstein SJ, et al. Circulating Vitamin D and colorectal cancer risk: an international pooling project of 17 cohorts. J Natl Cancer Inst. 2018 Jun 14. [Epub ahead of print].