HE4: перспективные функции маркера рака яичников
Рак яичников — одна из ведущих причин смерти женщин с онкологическими заболеваниями. Около 80 % случаев рака яичников выявляют на поздних стадиях, что служит причиной высокой летальности. В отношении его маркеров ведутся активные поиски, и, возможно, HE4 является самым достоверным и многообещающим из них.
HE4 (human epididymis protein 4, человеческий эпидидимальный протеин 4) впервые был обнаружен в тканях придатка яичка. Структура HE4 отражает его преимущественное участие в регуляции белковых взаимодействий, а схожесть с ингибиторами протеиназ лейкоцитов свидетельствует о потенциальной возможности управления иммунными реакциями [1].
Первоначально считалось, что HE4 участвует в сперматогенезе, реализуя функции ингибитора протеиназ. При этом HE4 не секретируется в кровь и обнаруживается в сыворотке крови здоровых мужчин в следовых количествах. Однако выявление случаев повышения сывороточного уровня HE4 у женщин со злокачественными новообразованиями яичников вывело на первый план значимость данного белка в онкогенезе. Нормальный уровень содержания HE4 в сыворотке крови варьирует в зависимости от возраста пациентки и составляет до 70 пмоль/л для женщин репродуктивного возраста и до 140 пмоль/л для женщин после менопаузы.
Участие HE4 в онкогенезе реализуется на нескольких уровнях. В первую очередь, его роль заключается в стимулировании перехода клеток с G1 на S-фазу клеточного цикла, что провоцирует множественную клеточную пролиферацию. Одновременно HE4 ингибирует апоптоз клеток и повышает их устойчивость к воздействию терапевтических агентов. В целом действие HE4 в клетках опухоли направлено на стимуляцию пролиферации при низком уровне дифференцировки и повышение их выживаемости в стрессовых условиях [2].
Было описано несколько случаев обнаружения HE4 в сыворотке крови при немелкоклеточном раке легких. В основном же повышение уровня данного белка наиболее специфично для злокачественных новообразований малого таза, прежде всего, тела матки и яичников. По этой причине определение сывороточного уровня НЕ4 является полезным предоперационным тестом для оценки морфологического статуса новообразования малого таза [3].
При выявлении опухолей малого таза HE4 зачастую используется в комбинации с другими известными онкомаркерами. Прежде всего, анализ на HE4 комбинируют с определением в сыворотке крови уровня CA-125, который был рассмотрен в материале об углеводных антигенах опухолей: http://medach.pro/post/1739. Комбинация HE4 и CA-125 включена в алгоритм ROMA (Risk of Ovarian Malignancy Algorithm, алгоритм оценки риска рака яичников) для определения происхождения образования малого таза. Кроме того, было выявлено, что сочетанный анализ с определением как HE4, так и CA-125 является идеальным при диагностике опухолей эндометрия. Преимуществом одновременного анализа этих двух маркеров является значительное снижение частоты ложноположительных результатов. Частота ложноотрицательных результатов при этом составляет менее 10 %, как и в случае использования только одного из маркеров [4].
Рисунок 1 ❘ Сравнительная характеристика HE4 и CA-125 для диагностики опухолей малого таза
В случае ранее выявленного рака яичников HE4 является наиболее достоверным маркером для уточнения происхождения опухоли. Наибольший уровень HE4 в сыворотке крови наблюдается при наличии карциномы яичников серозного типа. При наличии опухоли стромы полового тяжа, муцинозной и герминоклеточной опухоли анализ чаще является отрицательным [1].
Рисунок 2 ❘ Зависимость уровня HE4 от морфологического типа опухоли яичников. Источник: Nature
По факту наличия и уровню HE4 зачастую удается подобрать наиболее подходящую стратегию лечения, так как данный маркер ассоциирован с устойчивостью опухолей к воздействию терапевтических агентов. Отсутствие снижения уровня HE4 после начала лечения свидетельствует о неэффективности химиотерапии и требует изменения программы [5]. Кроме того, при выявлении HE4 в сыворотке крови некоторые линии химиотерапии не применяют изначально. Так, было отмечено, что для HE4-положительных пациентов неэффективны препараты на основе платины [6].
В настоящее время для определения уровня HE4 используют сыворотку крови. Также проводятся исследования по оценке достоверности метода определения уровня HE4 в моче. Такой анализ в большей степени оценивает пока что недостаточно изученный процесс деградации этого белка в организме [7]. Внедрение в клиническую практику метода определения уровня HE4 в моче может существенно упростить обнаружение злокачественных новообразований малого таза и пролить свет на не раскрытые ранее механизмы онкогенеза.
Именно так давно известный агент сперматогенеза стал достоверным онкомаркером, применяемым на этапах первичной диагностики, лечения и выявления рецидивов опухолей. Предполагается, что дальнейшие исследования функции HE4 в организме будут идти по пути разработки простых способов наиболее точной диагностики опухолей яичников и тела матки на ранних этапах онкогенеза.
Источники
1. Comprehensive analysis of HE4 expression in normal and malignant human tissues. / Mary T Galgano, Garret M Hampton, Henry F Frierson Jr // Mod Pathol. - 2006. - Vol. 19. - p. 847-853.
2. Serum HE4 Level as a Biomarker to Predict the Recurrence of Gynecologic Cancers. / Li J, Chen H, Curcuru JR [et al.] // Curr Drug Targets. - 2017. - Vol. 18, №10. - p. 1158-1164.
3. The role of novel biomarker HE4 in the diagnosis, prognosis and follow-up of ovarian cancer: a systematic review. / Giuseppe Scaletta, Francesco Plotti, Daniela Luvero [et al.] // Expert Rev Anticancer Ther. - 2017. - Vol. 17, №9. - p. 827-839.
4. Value of HE4 combined with Cancer Antigen 125 in the Diagnosis of Endometrial Cancer. / Chunhua Dong, Ping Liu, Chao Li. // Pak J Med Sci. - 2017. - Vol. 33, №4. - p. 1013-1017.
5. The role of HE4 in ovarian cancer follow-up: a review. / Piovano E, Attamante L, Macchi C [et al.] // Int J Gynecol Cancer. - 2014. - Vol. 24, №8. - p. 1359-1365.
6. HE4 in the differential diagnosis of ovarian masses. / Granato T, Porpora MG, Longo F [et al.] // Clin Chim Acta. - 2015. - Vol. 446. - p. 147-155.
7. HE4-test of urine and body fluids for diagnosis of gynecologic cancer. / Qu W, Gao Q, Chen H [et al.] // Expert Rev Mol Diagn. - 2017. - Vol. 17, №3. - p. 239-244.
