Мужские гормональные контрацептивы

Мужские гормональные контрацептивы могли бы стать приятным дополнением к уже имеющимся методам планирования семьи. В этом кратком обзоре рассматриваются разработка новых методов мужской гормональной контрацепции, исследования некоторых прототипов гормональных препаратов, а также возможные риски применения таких экспериментальных контрацептивов.

В настоящее время большинство методов планирования семьи предназначены для женщин: таблетки, гормональные пластыри, инъекции, внутриматочные спирали, импланты и перевязка маточных труб. Однако данные методы подходят не всем женщинам, в том числе из-за возникающих побочных эффектов. К доступным методам мужской контрацепции относятся презервативы и вазэктомия, однако презервативы — не самый эффективный метод контроля рождаемости, а вазэктомия представляет собой относительно необратимое хирургическое вмешательство. Судя по результатам многочисленных опросов, многие заинтересованы в обратимой мужской гормональной контрацепции, аналогичной оральным контрацептивам для женщин.

Механизм действия

Мужские гормональные контрацептивы действуют на гипоталамо-гипофизарно-тестикулярную ось, обеспечивающую синтез стероидов и сперматогенез. Лютеинизирующий (ЛГ) и фолликулостимулирующий (ФСГ) гормоны гипофиза действуют на определенные клетки яичек, стимулируя в них выработку тестостерона и продукцию сперматозоидов. В состав мужских гормональных контрацептивов входят андрогены или комбинации андрогенов и прогестинов, подавляющие высвобождение ЛГ и ФСГ из гипофиза. Снижение уровня ЛГ и ФСГ приводит к ослаблению биосинтеза тестостерона и дифференцировки сперматогоний, однако более зрелые половые клетки продолжат развитие в полноценные сперматозоиды. Поэтому для прекращения выработки жизнеспособных сперматозоидов мужчинам требуется несколько месяцев терапии андрогенами и прогестинами.

Эффективность мужских контрацептивов

У фертильного мужчины концентрация сперматозоидов превышает 15 млн/мл эякулята. Оплодотворение становится невозможным при снижении концентрации сперматозоидов до нуля, т. е. при азооспермии. Однако ни в одном клиническом исследовании мужских гормональных контрацептивов не удалось достичь азооспермии у всех без исключения испытуемых. Считается, что риск незапланированной беременности при наличии у партнера гормонально индуцированной «тяжелой олигозооспермии» (концентрация сперматозоидов менее 1 млн/мл эякулята) составляет ~1 % в год [1].

Поскольку этот уровень эффективности приближается к таковому для доступной в настоящее время женской гормональной контрацепции, разработка контрацептивных препаратов для мужчин нацелена на подавление продукции сперматозоидов до указанного уровня. Однако у некоторых мужчин после первоначального подавления сперматогенеза концентрация сперматозоидов превышает 1 млн/мл несмотря на продолжающееся введение препарата. Такое явление, получившее название “феномен рикошета” (sperm rebound), усложняет разработку мужских контрацептивов и указывает на необходимость постоянного мониторинга уровня сперматозоидов в период употребления препарата.

Кроме того, действие гормонального препарата для мужской контрацепции должно быть полностью обратимо. Хотя восстановление нормального сперматогенеза занимает несколько месяцев, оно наблюдается для всех разрабатываемых препаратов [1–5].

Только тестостерон

С 1930-х годов известно, что введение мужчинам дополнительного тестостерона снижает концентрацию сперматозоидов. Международные клинические испытания мужской гормональной контрацепции на основе еженедельных инъекций тестостерона начались ещё в 1970-х годах. В одном из первых таких исследований мужчины допускались к следующему этапу (испытания непосредственно контрацептивного эффекта) после достижения концентрации сперматозоидов < 3 млн/мл [1].

В данном исследовании контрацептивная эффективность инъекций тестостерона достигла ~95 %, при этом у восьми участников (2 %) продукция сперматозоидов практически не снижалась, у шести (1,7 %) наблюдался “феномен рикошета” и в пяти случаях произошла незапланированная беременность (1,4 %) [1]. В двух крупных исследованиях эффективности тестостерона длительного действия в виде ежемесячных инъекций, проведённых в Китае, были получены аналогичные результаты [2, 3].

Тем не менее, для большинства мужчин эти исследования подтвердили эффективность, обратимость и безопасность такого метода контрацепции как подавление сперматогенеза при помощи инъекций тестостерона.

Комбинации «тестостерон-прогестин»

Чтобы решить проблему недостаточного подавления продукции сперматозоидов и “феномена рикошета”, в мужских гормональных контрацептивах следующего поколения к тестостерону был добавлен прогестин. Эти исследования показали, что добавление прогестина ускоряет подавление сперматогенеза и повышает контрацептивный эффект по сравнению с препаратами на основе исключительно тестостерона, хотя ни одной из комбинаций не удалось достичь 100 % эффективности.

Согласно двум имеющимся на данный момент клиническим испытаниям препарата тестостерона в комбинации с прогестином [4, 5], контрацептивный эффект достигает ~95 %, а случаи недостаточного подавления продукции сперматозоидов или незапланированных беременностей единичны.

Другие пути введения

Текущие исследования в области гормональной мужской контрацепции рассматривают не только инъекции, но и более удобные способы применения препаратов. Сочетание нового высокоаффинного агониста прогестина — сегестерона, — с тестостероном в виде трансдермального геля при ежедневном применении в течение 6 месяцев подавляло продукцию сперматозоидов до уровня < 1 млн/мл эякулята у 89 % мужчин. Исследование эффективности этой комбинации с участием 400 многонациональных пар планируется завершить в 2021 году.

Диметандролона ундеканоат (DMAU) — сильный андроген, разработанный для перорального применения. Диметандролон уникален тем, что он связывается с рецепторами как андрогенов, так и прогестерона, выступая как препарат «двойного действия». Клинические испытания продемонстрировали безопасность и хорошую переносимость этого препарата. Также ведутся исследования DMAU длительного действия, применяемого в виде внутримышечной инъекции.

Безопасность

Наиболее распространенным побочным эффектом, отмеченным в исследованиях мужских гормональных контрацептивов, является акне, вероятно, из-за воздействия андрогенов. Нередко встречаются и другие побочные эффекты: увеличение массы тела, изменение липидного профиля и изменения настроения. Ни одно из клинических испытаний мужских гормональных контрацептивов не продолжалось дольше 2,5 лет и не рассматривало риск сердечно-сосудистых заболеваний или тромбоэмболий.

Проводимое в 2016 году испытание тестостерона ундеканоата в комбинации с норэтистерона энантатом в виде инъекций пришлось преждевременно прекратить из-за высокого риска развития побочных эффектов, особенно негативного воздействия на настроение [5]. Тем не менее, из участвовавших в данном исследовании, > 80 % представителей обоих полов заявили, что продолжили бы принимать данный препарат, если бы он находился в открытом доступе.

Заключение

Эффективный метод мужской контрацепции, обладающий обратимостью и минимальным количеством побочных эффектов, несомненно, найдет широкое применение. Хотя до выпуска подобных препаратов на рынок остается еще много лет, текущие разработки весьма перспективны. При сохранении их темпов и устойчивом прогрессе, в следующем десятилетии можно ожидать одобрения мужского гормонального контрацептива для назначения и применения