Therapeutic-дайджест: интересные материалы за сентябрь. Часть 2.

Важное значение гена BRCA2 в развитии и функционировании яичников

Дисгенезия яичников — это генетически обусловленное недоразвитие яичников или их неправильное развитие вследствие отсутствия одной Х-хромосомы. Дисгенезия яичников чаще всего является составляющей синдрома Шерешевского — Тернера, который помимо дисгенезии половых органов проявляется первичной аменореей, низким ростом, короткой шеей с кожными складками, недоразвитием молочных желез и костными изменениями.

Исследование представляет собой клинический случай, в котором были представленыдве сестры с описанными изменениями. Но, помимо дисгенезии, девочки являлись носительницами мутированного гена BRCA2. BRCA2 (BReast CAncer gene 2) — ген длинного плеча 13 хромосомы (13q12.3), кодирующий одноименный белок. Белок BRCA2 экспрессируется клетками молочной железы и некоторыми другими тканями, участвует в репарации разрывов обеих цепей ДНК. Мутации гена приводят (сюрприз!) к нарушению репарации и повышают риск онкологических заболеваний.

Вернемся к исследованию: у девочек была выявлена мутация этого гена, что закономерно проявилось снижением уровня белка BRCA2 и нарушением репарации поврежденной ДНК. Эта мутация и стала причиной хромосомного повреждения и развившегося синдрома Шерешевского — Тернера. У сестер наблюдалась микроцефалия, и у одной из них была длительная ремиссия лейкемии.

Также изучено, что дрозофилы-мутанты по гену BRCA2 были стерильными, а гонадная дисгенезия выявлялась у обоих полов.

Оригинальное название: Essential Role of BRCA2 in Ovarian Development and Function
Авторы: Ariella Weinberg-Shukron, Mariana Rachmiel, Paul Renbaum и др.
Публикация: NEJM September 13, 2018
DOI: 10.1056/NEJMoa1800024
Ссылка: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1800024

Новая система классификации рака предстательной железы 

Результаты исследования показали, что система оценки рака простаты по группам риска (Grade Group, GG), предложенная в 2013 году, обладает преимуществами над классификацией по шкале Глисона (Gleason Score, GS). Обе системы основаны на оценке биоптатов у пациентов с подозрением на рак предстательной железы или на анализе кусочка ткани после радикальной простатэктомии.

По шкале Глисона оценивается степень злокачественности (дифференцировки) опухоли по градации от 1 до 5, где 1 — это высокая степень дифференцировки, а значит, низкая злокачественность, а 5 — низкая дифференцировка и высокая злокачественность. Индекс Глисона рассчитывается суммированием двух самых представительных участков; полученное значение от 2 (1 + 1) до 10 (5 + 5) используется для оценки прогноза и риска рецидива РПЖ.

Классификация «по группам» — Grade Group — выделяет пять групп риска на основании результатов оценки по Глисону:

1. Глисон 3 + 3 (GG1),
   
2. Глисон 3 + 4 (GG2),
   
3. Глисон 4 + 3 (GG3), 
   
4. Глисон 8 (GG4),
   
5. Глисон 9–10 (GG5).

«Система стадирования от 1 до 5 более понятна для пациентов и облегчает представление об агрессивности их заболевания. Пациенту проще говорить о раке с благоприятным прогнозом, если его отнесли к первой или второй группе риска, а не, например, 6 из 10 баллов по Глисону», — отмечает доктор Брайан Р. Лейн из Мичиганского медицинского университета.

В исследовании доктора Лейна и его коллег принимало участие более 8000 мужчин, которым была выполнена биопсия или радикальная простатэктомия. Сравнивалась эффективность обеих систем для прогнозирования неблагоприятных исходов.

Согласно результатам по системе Глисон, у 23,3 % пациентов прогнозировался низкий риск рецидива и метастазирования, 60,2 % характеризовались средним (промежуточным) риском и у 16,5% был диагностирован рак предстательной железы высокой степени злокачественности. Согласно системе групп риска, 23,3 % составляли первую группу, 42,0 % — GG2, 18,2 % — GG3, 10,3 % — GG4 и 6,1 % — GG5.

Увеличение группы риска связано с худшими исходами независимо от того, какая система использовалась для классификации риска, сообщают исследователи в «Журнале урологии» от 7 сентября.

Однако GG обладает преимуществом перед классификацией для определения прогноза только по Глисону. Например, для GG3 и GG2 характерны более высокие риски прорастания опухоли за пределы капсулы, инвазии семенных пузырьков и лимфатических узлов (оба были бы GS 7, промежуточный риск), а для GG5 по сравнению с GG4 (оба были бы GS 8–10, высокий риск ).

Аналогично для GG3, GG4 и GG5 характерна более высокая вероятность и более короткий период рецидивирования по сравнению с предыдущей группой. «Новая система GG позволяет лучше, чем GS, различать отдельные группы с использованием как биопсийной ткани, так и образцов RP, особенно из-за разделения GS 3 + 4 (GG2) от 4 + 3 (GG3) и GS 8 (GG4) от GS 9–10 (GG5)», — заключают исследователи.

Оригинальное название: Grade Groups Provides Improved Predictions of Pathologic and Early Oncologic Outcomes Compared with Gleason Score Risk Groups
Авторы: Samer Kirmiz, Stephen K. Babitz, Brian R. Lane и др.
Публикация: The Journal of UrologySeptember 6, 2018
DOI: 10.1016/j.juro.2018.08.081
Ссылка: https://www.jurology.com/article/S0022-5347(18)43836-0/pdf

Гепатоцеллюлярная аденома может вызывать системный амилоидоз

Отложение амилоида А (АА) в различных органах и тканях является осложнением хронических воспалительных заболеваний. Известно, что амилоид А продуцируется гепатоцитами при остром воспалении в ответ на различные цитокины, например, интерлейкин-6. В исследовании университета Джона Хопкинса показывается, что АА может избыточно продуцироваться неопластическими гепатоцитами при воспалительной гепатоцеллюлярной аденоме.

В статье рассматривается клинический случай: женщина 49 лет страдала диареей, периодическими ректальными кровотечениями и отеками нижних конечностей. Ей был поставлен диагноз «системный амилоидоз АА». Позднее была выявлена гепатоцеллюлярная аденома, по поводу которой пациентка была прооперирована. После резекции отмечается значительное облегчение симптомов, связанных с амилоидозом, постепенная нормализация С-реактивного белка в крови и уровня сывороточного амилоида А.

К сожалению, функция почек у пациентки не восстановилась, и она умерла через 18 месяцев после операции от септического шока.

Результаты секвенирования РНК очевидно продемонстрировали избыточную экспрессию интерлейкина-6, причем эта сверхэкспрессия ограничивалась областью опухоли. Однако в отличие от классической гепатоцеллюлярной аденомы исследователи наблюдали экспрессию амилоида как в опухолевой, так и в интактной ткани печени. Амилоидные отложения были также выявлены в аденоме и прилегающей паренхиме.

Эти результаты подтверждают автономное продуцирование интерлейкина-6 опухолью с активацией паракринной передачи сигнала посредством янус-киназы и активацию транскрипции JAK-STAT3 в печени. Кроме этой женщины известно всего восемь пациентов с амилоидозом АА и гепатоцеллюлярными аденомами. У шести из них также уменьшились симптомы, связанные с амилоидозом, после резекции опухоли.

Исследователи предполагают успешное лечение системного амилоидоза при гепатоцеллюлярной аденоме путем ее резекции.

Оригинальное название: Systemic AA Amyloidosis Caused by Inflammatory Hepatocellular Adenoma
Авторы: Andrea L.C. Schneider , Dan Wang, Elizabeth Selvin и др.
Публикация: NEJM September 20, 2018
DOI: 10.1056/NEJMc1805673
Ссылка: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc1805673?query=featured_home

Аспирин не показал эффективности в предотвращении сердечно-сосудистых катастроф у пожилых

Аспирин — хорошо зарекомендовавший себя препарат для вторичной профилактики сердечно-сосудистых событий. Однако так ли он хорош и безопасен для первичной профилактики, особенно у пожилых людей, у которых и так повышен риск кровотечений и тромбоэмболических осложнений?

В четырехгодичном наблюдении исследовательской группы университета Монаша, Австралия принимали участие 19 114 американцев и австралийцев старше 70 лет, не имеющих в анамнезе сердечно-сосудистых заболеваний, деменции или инвалидности. 9525 участникам было назначено 100 мг кишечнорастворимого аспирина, группа контроля (9589 пациентов) принимала плацебо.

Главным критерием эффективности служило предотвращение смерти, деменции или инвалидности. Второй рассматриваемый аспект эффективности — снижение риска кровоизлияний и сердечно-сосудистых заболеваний (ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, инсульт или госпитализация при сердечной недостаточности).

Через 4 года наблюдений частота сердечно-сосудистых заболеваний составляла 10,7 случая на 1000 человеко-лет в группе аспирина и 11,3 случая на 1000 человеко-лет в группе плацебо. Распространенность крупных кровоизлияний составляла 8,6 случаев на 1000 человеко-лет среди принимавших аспирин и 6,2 случая на 1000 человеко-лет в группе контроля.

Таким образом, прием аспирина в качестве первичной профилактики у пожилых людей связан с повышенным риском кровоизлияний и не приводит к значительному снижению частоты сердечно-сосудистых заболеваний в сравнении с плацебо.

Оригинальное название: Effect of Aspirin on Cardiovascular Events and Bleeding in the Healthy Elderly
Авторы: John J. McNeil, Rory Wolfe, Robyn L. Wood и др.
Публикация: NEJMSeptember 16, 2018
DOI: 10.1056/NEJMoa1805819
Ссылка: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1805819

У Моны Лизы диагностировали гипотиреоз

Загадка и непостижимая притягательность образа Моны Лизы могут быть связаны с патологией щитовидной железы, а именно гипотиреозом, считают эксперты. В сентябрьском номере журнала Clinic Proceedings опубликована статья, над которой работали несколько ведущих университетов Америки. В качестве доказательств приводится не только ее внешний вид на знаменитом портрете Леонардо да Винчи, но и анамнез и особенности диеты «пациентки».

Гипотиреоз, как считают исследователи, развился у дамы после беременности. «Именно ужасное очарование болезни героини придает этому шедевру его таинственную уникальность и шарм», — добавляют они.

Это далеко не первый случай, когда загадочный портрет стал предметом медицинского анализа. В 2004 году группа американских ревматологов и эндокринологов взялась разгадать эту загадку: на левом верхнем веке Моны Лизы можно увидеть желтоватые мелкие образования на коже, а именно — ксантелазмы, а припухлость на правой руке похожа на подкожную липому.

Поэтому они пришли к выводу, что Джоконда, возможно, страдала от семейной гиперлипидемии и преждевременного атеросклероза, что могло привести к сердечно-сосудистой катастрофе и скоропостижной ее смерти. Кроме того, эти исследователи полагали, что таинственная улыбка — вовсе не улыбка, а паралич Белла.

В сентябрьской статье исследователи не согласны с выводами экспертов 2004 года, так как известно, что Мона Лиза дожила до 63 лет. «Было бы необычным, если не невозможным, увидеть ее в живых в этом возрасте при наличии неизлечимого в то время атеросклероза, обусловленного семейной гиперлипидемией», — отмечают они.

Вместо этого эксперты предлагают более вероятный диагноз — гипотиреоз. Они указывают на желтоватый цвет кожи Лизы Герардини, что может быть следствием нарушения печеночного метаболизма каротина, а также отмечают тонкость и выпадение волос.

«Полное отсутствие бровей, бледная кожа также подтверждают этот диагноз, волосы кажутся ломкими и сухими», добавляют они. Мехра и Кэмпбелл также отмечают, что при внимательном осмотре шея несколько утолщена, что можно расценить как диффузное увеличение щитовидной железы — зоб.

Они указывают, что у пациентов с прогрессирующим гипотиреозом часто выявляется дислипидемия, чем и объясняются находки 2004 года. Однако вовсе не паралич Белла приковывает взгляды миллионов, посещающих Лувр. Все дело в мышечной гипотонии, которая часто (почти всегда) проявляется при недостатке тиреоидных гормонов.

То время не славилось гастрономическим разнообразием, и повсюду царил тотальный йододефицит. Кроме того, именно в эпоху Возрождения было распространено вегетарианство — питались в основном злаками и бобовыми.

Оригинальное название: The Mona Lisa Decrypted: Allure of an Imperfect Reality
Авторы: Mandeep R. Mehra,Hilary R. Campbell
Публикация: Mayo Clin Proc. September 2018 Volume 93,Issue 9, pages 1325–1327
DOI: 10.1016/j.mayocp.2017.12.029
Ссылка: https://www.mayoclinicproceedings.org/article/S0025-6196(18)30579-2/fulltext