Аутоантитела при миозитах

Открытие новых аутоантигенных систем, связанных с идиопатическими воспалительными миопатиями (миозитами) у взрослых и детей, имеет серьезные последствия для диагностики и лечения этой группы заболеваний в отношении широкого спектра медицинских специальностей. Традиционно аутоантитела, обнаруженные у пациентов с миозитом, описываются как аутоантитела, специфичные для миозита (МСА), или аутоантитела, ассоциированные с миозитом (МАА), в зависимости от их распространенности при других состояниях. Однако некоторые МСА более тесно связаны с внемышечными проявлениями, такими как заболевания кожи и легких, чем с самим миозитом. Каждое МСА связано с отличительной формой заболевания или фенотипа, что имеет последствия для диагностики и более персонализированного подхода к терапии. Знание функции и локализация аутоантигенных мишеней для МСА обеспечило ключевое понимание потенциальных иммунопатогенных механизмов миозита. В частности, данные свидетельствуют о том, что изменение экспрессии аутоантигена, связанного с миозитом, с помощью определенных воздействий или онкогенеза окружающей среды может быть поворотным событием, связывающим генерацию аутоантител с развитием болезни.

МСА и их клинические ассоциации Хотя было показано, что при регенерации мышечных волокон активируются определенные антигены, отдельный индивидуум будет генерировать только один тип МСА (то есть, для одного аутоантигена), что позволяет точно определить клинические фенотипы, связанные с каждым отдельным МСА. Ключевыми клиническими особенностями пациентов с миозитом являются болезни кожи, мышц и легких и озлокачествление; хотя спектр заболевания очень гетерогенен, используя аутоантитела можно идентифицировать подмножества пациентов с относительно однородными клиническими признаками.

Антисинтетазный синдром

АСС является наиболее распространенным фенотипом, связанным с миозитом, наблюдаемым у взрослых и хорошо описан в литературе.

Наиболее распространенное анти-АРС-антитело (АТ к маиноацил-тРНК-синтетазе) распознает Jo1 (гистидил-тРНК-синтетаза) и впервые было идентифицировано в 1980 году. Хотя аутоантитела против Jo1 часто считаются классическими к полимиозиту, у пациентов с АСС может развиться кожная сыпь, типичная для дерматомиозита. Кроме того, АСС имеет свою собственную гистологическую картину при биопсии мышц, которая наиболее часто подходит для диагностики дерматомиозита в соответствии с гистологическими критериями европейского нейромышечного центра.

Анти-Jo1 аутоантитела выявляют у 19% взрослых пациентов с идиопатическими воспалительными миопатиями, а остальные анти-АРС антитела, а именно анти-PL7 (анти-треонил-тРНК-синтетаза), анти-PL12 (антиаланил-тРНК-синтетаза), анти-EJ (антиглицил-тРНК-синтетаза), анти-OJ (антиизолейцил-тРНК-синтетаза), анти-Ha (антитирозил-тРНК-синтетаза), анти-KS (анти-аспарагил-тРНК-синтетаза) и анти-Zo (антифенилаланил -тРНК-синтетазы), в совокупности обнаруживаются еще у 3,5%. Классически АСС включает миозит, интерстициальные заболевания легких, «руки механика», пирексию, феномен Рейно и артрит; однако синдром часто является неполным и у пациентов с АСС может быть первоначально диагностировано идиопатическое интерстициальное заболевание лёгких или воспалительный артрит. Кроме того, представление болезни варьируется в зависимости от того, какое антитело присутствует. Мышечное заболевание распространено у пациентов с антителами против Jo1, anti-PL7 или против EJ, а артрит даже тем более у пациентов с антителами против Jo120, тогда как присутствие анти-PL7, анти-KS, анти-OJ или анти-PL12-антитела ассоциированы с более распространенным или более тяжелым интерстициальным заболеванием лёгких.

Иммуноопосредованная некротизирующая миопатия

ИОНМ является подтипом миозита, который жестко связан с антителами к частицам распознавания сигналов (signal recognition particle (SRP)) и к 3-гидрокси-3-метилглутарил-CoA-редуктазе (3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA reductase (HMGCR)). Характерно, что в образцах биопсии мышц отмечался миофибрильный некроз с минимальными или отсутствующими воспалительными инфильтратами. Пациенты с ИОНМ обычно имеют очень высокий уровень креатинкиназы, часто имеют выраженную мышечную слабость и могут быть устойчивыми к традиционной иммуносупрессивной терапии. В дополнение к вышеуказанным особенностям, аутоантитела против SRP были связаны с тяжелой болезнью мышц; в одном исследовании также была обнаружена возможная связь с участием сердечной мышцы, хотя этот вывод не был подтвержден в последующих исследованиях. Дисфагия и интерстициальное поражение легких также были зарегистрированы у пациентов с анти-SRP аутоантителами.

Анти-HMGCR аутоантитела связаны с ИОНМ и с использованием статинов, хотя, только 40–60% пациентов с этими аутоантителами имеют историю использования статинов. Анти-HMGCR аутоантитела не присутствуют, однако, у пациентов со связанной со статинами миалгией, а также у пациентов с мягкими повышениями уровней креатинкиназы, и, по-видимому, специфичны для ИОНМ. Сообщается, что пациенты с анти-HMGCR-аутоантителами хорошо реагируют на лечение, но пациенты, использующие статины, которые были моложе при начале заболевания, могут быть резистентны к терапии.

Исследование 2017 года, в котором были стратифицированы пациенты с аутоантителами против HMGCR в группы по возрасту начала заболевания (4–52 года, 53–61 год и 61–84 года), показало, что более молодые пациенты с аутоантителами против HMGCR имели более тяжелое заболевание и худший прогноз, чем те, кто был старше во время начала заболевания, но эти характеристики болезни не были независимо связаны с историей использования статинов.

Связанный с раком миозит

Повышенный риск развития рака у пациентов с миозитом, особенно с дерматомиозитом недавнего начала, признавался многие годы. Связанный с раком миозит обычно определяется как развитие злокачественности в течение 3 лет после постановки диагноза миозита. Миозит ассоциируется со злокачественными новообразованиями у взрослых, но не при начале в детском возрасте. Связь между дерматомиозитом и злокачественными новообразованиями особенно сильна у пациентов с антителами к транскрипции промежуточного фактора 1γ (transcription intermediary factor 1γ (TIF1γ), также известного как TRIM33) или белка ядерной матрицы 2 (nuclear matrix protein 2 (NXP2), также известного как MORC3). Действительно, более 50% взрослых пациентов с аутоантителами против TIF1γ будут иметь ассоциированный рак. Озлокачествление чаще встречается у лиц с анти-TIF1γ и анти-TIF1α-аутоантителами, чем у пациентов только с аутоантителами против TIF1γ. Антиантитела против NXP2 обнаруживаются у 15% пациентов с ювенильным дерматомиозитом, и эти антитела также были связаны с злокачественными новообразованиями у взрослых пациентов с дерматомиозитом. Увеличение распространенности злокачественных новообразований у взрослых пациентов с аутоантителами против NXP2 делает эту ассоциацию заслуживающей внимания проблемой.

Хотя было показано, что аутоантигены миозита, включая белки TIF1, активируются при определенных раках, соответствующие МСА не были идентифицированы в когортах рака, что свидетельствует о том, что их присутствие специфично для миозита.

Дерматомиозит

Поражение кожи является определяющей чертой дерматомиозита. Было описано несколько характерных поражений кожи, включая папулы Готтрона, гелиотропную сыпь, но вовлечение кожи также может быть небольшим, а типичная сыпь распространена, особенно у детей. Кожные заболевания чаще встречаются и, как правило, более обширны в связи с некоторыми МСА, чем другие. У взрослых ассоциированная злокачественность чаще встречается при дерматомиозите, чем в других подтипах ИВМ. Эта связь может быть обусловлена, по крайней мере частично, тем фактом, что аутоантитела к анти-TIF1γ, которые сильно связаны со злокачественными новообразованиями у взрослых, также связаны с более тяжелым кожным поражением. Высыпания, связанные с аутоантителом против TIF1γ, имеют тенденцию встречаться при фотоэкспозиции, и подробный анализ кожных признаков, связанных с этим аутоантителом, идентифицировал «красные на белом» повреждения в качестве характерных признаков.

Источник:

McHugh N. J., Tansley S. L. Autoantibodies in myositis //Nature Reviews Rheumatology. – 2018. – Т. 14. – №. 5. – С. 290.