Антифосфолипидный синдром
Вот уже 35 лет после первого описания антифосфолипидного синдрома (АФС) медицина всё ещё пытается понять это заболевание. АФС - аутоиммунное заболевание, в основе которого лежат аутоантитела: антикардиолипиновые антитела, антитела к β2-гликопротеину-1 и волчаночный антикоагулянт. Кардиолипин является фосфолипидом, содержащимся в клеточных мембранах; β2-гликопротеин-1 — кардиолипинсвязывающий фактор; волчаночный антикоагулянт представляет собой смесь различных аутоантител, вырабатываемых иммунной системой против собственных фосфолипидов и/или связанных с фосфолипидами белков.
Диагноз АФС основан на сочетании клинических признаков, например, артериального или венозного тромбоза и/или микроциркуляторного русла, невынашивание беременности и выявление циркулирующих антифосфолипидных антител (рис. 1). Однако существуют и другие клинические особенности, такие как тромбоцитопения и поражения сердечного клапана.
В последние годы терапия АФС активно обсуждается. Антикоагулянтная терапия является краеугольным камнем терапии, однако оптимальные препараты, их дозы и интенсивность лечения остаются предметом дискуссий. Поскольку АФС является довольно новым и редким заболеванием, качественных исследований для созданий таких же качественных руководств по лечению недостаточно; рекомендации по лечению во многих случаях основываются на экспертных мнениях.
Эпидемиология
Антифосфолипидные антитела не специфичны для АФС, они могут быть обнаружены при различных клинических ситуациях, в том числе у здоровых людей, у лиц с тромбозом и/или невынашиванием беременности в анамнезе, у лиц с другими аутоиммунными состояниями (включая системную красную волчанку). Общая распространенность антифосфолипидных антител и АФС среди населения в целом остается неопределённой, поскольку отсутствуют надёжные эпидемиологические исследования. Более того, несмотря на значительные усилия, направленные на стандартизацию иммунологических анализов, которые определяют антитела к антифосфолипиду, до сих пор существуют множество межлабораторных противоречий.
Дуркан и Петри подсчитали, что заболеваемость АФС составляет ~ 5 новых случаев на 100 000 человек в год, а распространенность ~ 40-50 случаев на 100 000 человек. Распространенность катастрофического АФС, редкой, опасной для жизни формы АФС, оценивается как <1% от всех случаев АФС. Исследования показали, что распространенность антифосфолипидных антител в общей популяции колеблется от 1% до 5%, но титр антител в большинстве этих исследований был низким. Сообщалось также о повышении распространенности антифосфолипидных антител со старением, причем самые высокие значения, но без ассоциации с клиническими проявлениями АФС, отмечались у здоровых долгожителей.
Присутствие антифосфолипидных антител является фактором риска тромбоза, следовательно, распространенность антифосфолипидных антител выше у лиц с тромботическими или сердечно-сосудистыми событиями, чем у населения в целом. Группа APS ACTION провела обзор литературы, посвященный распространенности антифосфолипидных антител в общей популяции наряду с заболеваемостью инсультом, инфарктом миокарда и тромбозом глубоких вен, беременностью. Авторы подсчитали, что ~ 13% лиц с инсультом, ~ 11% лиц с инфарктом миокарда и ~ 9,5% лиц с тромбозом глубоких вен имеют положительные тесты на антифосфолипидные антитела. Еще одно исследование у женщин в возрасте до 50 лет, у которых был инсульт, показало, что 17% из них также были положительными по отношению к волчаночному антикоагулянту по сравнению с 0,7% в контрольной группе.
Лица, у которых были акушерские осложнения, связанные с АФС, также подвержены повышенному риску развития тромбоза. Исследование случай-контроль показало, что 12-летняя совокупная доля тромбозов была значительно выше у женщин с АФС и привычным невынашиванием беременности по сравнению с женщинами с привычным невынашиванием беременности неизвестной этиологии. Группа APS ACTION показала, что 6% пациентов с соответствующей патологией беременности были положительными на антифосфолипидные антитела. Привычное невынашивание беременности является наиболее частым осложнением и наблюдается у большинства (~ 54%) женщин с акушерским АФС.
Патофизиология АФС
Инфекционные агенты являются основными триггерами в формировании антифосфолипидных антител, легче всего это понять на примере антител к β2-гликопротеину-1. Считается, что молекулярная мимикрия между структурами бактерий или вирусов и β2-гликопротеином-1 способствует формированию аутоантител. Кроме того, патология β2-гликопротеина-1 также может вызывать формирование аутоантител. Связывание β2-гликопротеина-1 с поверхностным белком H Streptococcus pyogenes индуцирует конформационное изменение в β2-гликопротеине-1, тем самым обнажая скрытые эпитопы в домене 1 β2-гликопротеина. Мыши, получившие комплекс белков мышиного белка H-β2-гликопротеин-1, формируют антитела против этот эпитопа. Здоровые люди, по-видимому, имеют потенциал для продуцирования антител против β2-гликопротеина-1, однако в совокупности с соответствующим генетическим фоном или после вторичного раздражения эти антитела становятся патологическими.
Хотя антифосфолипидные антитела присутствуют постоянно, непосредственно тромбозы происходят довольно редко, что указывает на то, что наличие антифосфолипидных антител является необходимым, но недостаточным фактором в развитии АФС, и что другие факторы играют определенную роль. Такие «второстепенные триггеры» подталкивают гемостатический баланс в сторону тромбозов и могут включать факторы окружающей среды (инфекция), воспалительные (сопутствующие заболевания соединительной ткани) и другие неиммунные прокоагулянтные факторы (эстроген-контрацептивные препараты, операции). Гены, кодирующие воспалительные медиаторы, также могут быть важным условием в развитии клинических проявлений АФС.
Поразительное наблюдение заключается в том, что пациенты с антифосфолипидными антителами могут переносить тромбозы в любом кровеносном сосуде, хотя более 90% всех осложнений происходят в глубоких венах ног или вызывают ишемический инсульт. Факторы риска тромботических осложнений, связанных с артериальным руслом, отличаются от факторов риска, связанных с венозным, что указывает на то, что взаимодействие антифосфолипидных антител с факторами гемостаза в каждом типе кровеносных сосудов уникально. Сегодня существует несколько механизмов объясняющих протромботические эффекты антифосфолипидных антител, хотя ни одно из них до конца не было доказано. (рис. 2).
Введение антифосфолипидных антител мышам, крысам или хомякам не приводит к спонтанным тромбообразованиям. Однако в соответствии с многофакторной теорией тромбообразования данное событие после какого-либо триггера, например, после незначительного повреждения сосудов, намного ярче происходит в присутствии антифосфолипидных антител. Модели животных так же показали, что антитела против β2-гликопротеина-1, особенно против домена 1, могут вызывать высокую предрасположенность к тромбозам.
В других публикациях было показано, что антитела к кардиолипину также могут повышать риск тромбоза у мышей независимо от β2-гликопротеина-1 и протромбина. Однако доказать, что антикардиолипиновые антитела связываются с анионами фосфолипидов в отсутствии других кофакторов, довольно затруднительно. Кроме того, кофактор-независимые антитела являются характерными для инфекционных заболеваний, и они не связаны с повышением риска тромбообразования.
Связывание антител с β2-гликопротеином-1 на поверхности клетки приводит к активации эндотелиальных клеток, тромбоцитов, моноцитов, нейтрофилов, фибробластов и трофобластов, а также экспрессии и высвобождению клеточных медиаторов активации клеток. Животные модели подтвердили, что инъекции антител против β2-гликопротеина-1 увеличивает экспрессию тканевых факторов, ответственных за активацию коагуляционного каскада.
Однако какой тип клеток является основной мишенью для антител и каким образом активируются эти клетки? Основными кандидатами являются тромбоциты, эндотелиальные клетки и моноциты. Активация клеток, вероятно, включает связывание комплекса антитело β2-гликопротеина-1 с TLR2, TLR4, аннексином A2 или АпоЕ рецептором 2 (LRP8) и активацию внутриклеточного сигналинга, что приводит к усилению их тромбообразовательного фенотипа (рис.2). Исследования с нокаутированными мышами подтвердили важную роль LRP8, аннексина A2 и TLR4 в индуцировании протромботического фенотипа, зависящего от антифосфолипидных антител.
Антифосфолипидные антитела также активируют систему комплемента. Мыши с дефицитом факторов комплемента C3, C5 и C6 показали уменьшение тромбообразования после введения антифосфолипидных антител на фоне протекания сосудистых событий. Очевидно, что как активация гемостаза, так и система комплемента играют важную роль в тромбообразовании посредством антифосфолипидных антител. Однако поскольку эти ферментные каскады непосредственно связаны друг с другом, определить, что является запускающим звеном, а что активируется в ответ, на сегодня не представляется возможным. Интересным аспектом антифосфолипидных антител является то, что они индуцируют устойчивость к протеину С in vitro; аутоантитела конкурируют с активированным протеином С за связывание с каталитическими фосфолипидами, тем самым ограничивая доступ протеина С к его субстратам, что резко повышает риск венозной тромбоэмболии.
Патогенез рецидивирующих выкидышей в первом триместре, связанных с антифосфолипидными антителами, отличается от патогенеза, имеющего место во второй половине беременности. Потеря плода в первом триместре объясняется прямым ингибирующим действием на пролиферацию клеток трофобласта. Поздние акушерские осложнения АФС, включая преэклампсию, задержку внутриутробного развития плода и мертворождение, являются следствием плацентарной дисфункции. Возможными причинами могут быть: неспособность цитотрофобластов адекватно реконструировать спиральные артерии, что приводит к уменьшению притока крови к плаценте и её гипоксическому повреждению; неадекватная доставка питательных веществ плоду; высокоскоростной кровоток под большим давлением, который может повредить плаценту. Антифосфолипидные антитела за счет уменьшения пролиферации и инвазии цитотрофобластов, а так же являясь триггером воспаления в плаценте, в конце концов приводят к нарушению плацентации (рис. 3).
β2-гликопротеин-1 конститутивно экспрессируется на поверхности клеток всех субпопуляций трофобласта и на децидуальных клетках. Анти β2-гликопротеин-1 антитела могут связываться с ними посредством фосфолипидного сайта связывания в домене 5 β2-гликопротеин-1, который входит в состав различных рецепторов. Показано, что антифосфолипидные антитела in vitro ингибируют спонтанную миграцию трофобластов, увеличивают антиангиогенную секрецию растворимого антиангиогенного эндоглина и нарушают трофобласт-децидуальные взаимодействия. Эти эффекты опосредуются LRP8, который при активации β2-гликопротеина-1 анти-β2-гликопротеин-1-антителами, подавляет миграцию за счет снижения уровней IL-6 и STAT3 (сигнальный белок и активатор транскрипции). Роль LRP8 в опосредованной антифосфолипидными антителами потере эмбриона и задержке внутриутробного развития так же подтверждена in vivo (рис. 3a).
Введение беременным мышам поликлональных IgG-антител или моноклональных антифосфолипидных антител больным АФС с высокими титрами антифосфолипидных антител приводит к резорбции плода и ограничению роста. Антифосфолипидные антитела фиксируются в плаценте, а связанные с ними воспалительные реакции, в частности активация комплемента и рекрутинг нейтрофилов, являются важной причиной плацентарной недостаточности. Кроме того, исследования in vitro с цитотрофобластами первого триместра показали, что антитела против β2-гликопротеина-1 вызывают продуцирование провоспалительных цитокинов и хемокинов (IL1, IL7 и IL8) через TLR4 (рис. 3b).
Активация комплемента, в частности взаимодействие факторов C5a-C5aR, индуцирует инфильтрацию лейкоцитами, которые в свою очередь высвобождают фактор некроза опухоли (TNF) и рецептор-1-васкуло-эндотелиальный фактор роста (sVEGFR1) (рис. 3с). Тот факт, что TNF сам по себе является патогенетическим, подтверждается исследованиями, показывающими, что выкидыши, вызванные антифосфолипидными антителами, реже происходят у мышей с дефицитом TNF или получавших блокаторы TNF. Так же уровень TNF повышен в материнской крови и амниотической жидкости у людей с преэклампсией.
Мыши с дефицитом компонентов альтернативного и классического пути комплемента и мыши, получившие различные ингибиторы активации комплемента, устойчивы к повреждению плода, вызванному антифосфолипидными антителами, что указывает на то, что оба пути комплемента влияют на течение беременности. Действительно, эффективность гепарина в снижении частоты невынашивании беременности у людей может быть частично обусловлена его способностью ингибировать активацию комплемента. Антикоагулянтная терапия гирудином или фондапаринуксом, не влияющих на активацию комплемента, не снижает частоту осложнений беременности у мышей, получивших антифосфолипидные антитела. Фрагмент комплемента C4d, маркёр классического пути активации комплемента, присутствует в плацентах женщин с СКВ и/или АФС и у женщин с преэклампсией, тогда как в здоровых группах он отсутствует. Наконец, был показан умеренный дефицит компонентов комплемента у пациентов с АФС, что предполагает постоянную активацию и потребление компонентов комплемента.
Основными клиническими проявлениями АФС являются тромбозы (артериальные и/или венозные) и/или осложнения течения беременности, включая привычное невынашивание беременности, преэклампсию и задержку внутриутробного развития. Кроме того, АФС может быть связан с широким спектром других клинических симптомов (рис. 4).
Тромбопрофилактика АФС
Первичная профилактика тромбообразования применяется у пациентов без тромбозов в анамнезе, тогда как вторичная профилактика направлена на предотвращение рецидивов тромбозов. Использование антиагрегантов, таких как аспирин, должно применятся ограничено у лиц с очень высоким риском. При вторичной тромбопрофилактике используют в основном антагонисты витамина К (например варфарин), хотя также могут применяться новые пероральные антикоагулянты (НОАК, например, ривароксабан).
Первичная тромбопрофилактика
Наличие антифосфолипидных антител у бессимптомных пациентов является фактором риска тромбоза. На сегодняшний день ни одно рандомизированное контролируемое исследование не смогло устранить или подавить антифосфолипидные антитела. Таким образом, на первый план в первичной профилактике тромбообразования выходят всем известные факторы риска сердечно-сосудистых осложнений. Модифицируемые факторы включают прекращение табакокурения, лечение гипертонии, ожирения и гиперлипидемии.
Вторичная тромбопрофилактика
Венозные тромбозы могут быть разделены на индуцированные и спонтанные; индуцирующие факторы включают недавнюю госпитализацию, использование эстрогенсодержащих препаратов или беременность. При индуцированных тромбозах независимо от наличия антифосфолипидных антител многие врачи дают короткий курс антикоагулянтов (3-6 месяцев). Спонтанные венозные и артериальные тромбозы вызывают особое беспокойство, и их следует лечить бессрочно антикоагулянтами, антагонистами витамина К (например, варфарин), или низкомолекулярными гепаринами. Стоит отметить, что появляются серьёзные доказательства применения НОАК. На рис. 5 излагаются текущие рекомендации 13-й европейской рабочей группы по антифосфолипидным антителам для вторичной тромбопрофилактики при АФС.
Источник
