Сколько стоят клинические исследования?

Стоимость проведения клинических испытаний и выведения нового препарата на рынок является центральной проблемой фармацевтических компаний. Год за годом они продолжают бороться с растущими ценами на клинические тестирования, обусловленные все более сложными программами исследований. Эта сложность вызвана факторами, включающими усиление законодательного регулирования, растущую потребность демонстрации не только эффективности и безопасности новых препаратов, но и их стоимости (особенно по сравнению с утвержденными способами лечения таких заболеваний, как диабет и остеопороз), и трудности, связанные с проведением испытаний в определенных субпопуляциях или группах пациентов, больных редкими заболеваниями. Несмотря на очевидное понимание стоимости разработки препаратов и факторов, ответственных за эту стоимость, существует удивительный разброс в данных, сколько на самом деле стоят клинические испытания. В отсутствие эталонных показателей компаниям сложно определить проблемные моменты в своей работе, чтобы затем найти путь их улучшить. Кроме того, дефицит информации усложняет прогнозирование и планирование бюджета, особенно когда компании ступают на новый путь развития или начинают проводить испытания препаратов в области, где они пока имеют недостаточно опыта.

С целью предоставления компаниям ориентировочных показателей о стоимости клинических испытаний KMR Group в 2016-м году провели знаковое исследование стоимости клинических испытаний. Оно предоставило надежные межотраслевые данные для руководства крупных биофармацевтических компаний, благодаря которым они могли бы оценить свою производственную эффективность, делать более точные финансовые проекты, а также лучше оценивать стоимость лицензирования и приобретения активов.

Анализ

Данные об 726 интервенционных исследованиях, проведенных в период с 2010 по 2015, были непосредственно получены от 7 крупных компаний (все они входят в топ-20 биофармацевтических компаний по доходу на 2016 год, смотрите приложение S1 для подробностей). Был использован стандартизованный подход для определения стоимости (включая расходы на сотрудников, аутсорсинг и другие издержки) индивидуальных клинических испытаний с использованием систем учета времени и данных о непосредственно выделенном бюджете.

Этот всеохватывающий подход облегчает трудности, связанные с более традиционным сравнительным анализом, который был доступен ранее. Например, большинство данных о затратах на сегодняшний день ограничены внешними инвестициями, которые не только упускают значительную часть фактических затрат (например, на сотрудников компании), но и смешиваются, когда использование аутсорсинга варьируется в зависимости от исследования (то есть исследования с большим аутсорсингом будут казаться более дорогостоящим, если все остальные факторы равны). Этот процесс подробного сбора данных позволил разделить общие затраты на испытания по ключевым областям расходов в каждом испытании: персонал, аутсорсинг, гранты/контракты и другие издержки. На рис.1 показаны доли затрат в каждой из этих областей в наборе данных для испытаний III фазы. Затраты на персонал составляют до 37% от общей стоимости III фазы, в то время как затраты на аутсорсинг и гранты/контракты составляют по 1\5 от общих затрат. Данные позволяют оценивать эффективность затрат тремя способами:

• во-первых, сравнением сфер затрат на клинические испытания компании с показателем общей группы, чтобы лучше понять, как его профиль затрат отличается от его аналогов;
• во-вторых, оценкой затрат на испытания данной компании по отношению к ее конкретной терапевтической области;
• и, в-третьих, оценкой профиля затрат на испытания с точки зрения производительной эффективности.

Хотя данные об эффективности отдельной компании конфиденциальны, продемонстрированные здесь суммарные данные полезны для понимания как основных пунктов расходов, так и общей стоимости клинических испытаний.

Рисунок 1 | Компоненты стоимости фазы III клинических испытаний.
Данные из 273 исследований, проведенных на пациентах в 2010-2015 (см. приложение S1).

Средние стоимости клинических испытаний

Для первого типа оценки могут быть использованы данные о средней стоимости каждой фазы клинических испытаний. Если компания обнаруживает увеличение затрат на испытание, причина может быть объяснена такими факторами, как профиль терапевтической области, выбор дизайна исследования или неэффективность производственных процессов. Однако конечный результат получается таким, что если компания по какой-либо причине будет проводить более дорогие испытания, она будет считаться менее продуктивной; т. е. она в состоянии запустить меньшее количество испытаний в расчете за каждый доллар.

Для испытаний в наборе данных медианная стоимость проведения исследования (от утверждения протокола до окончательного отчета о клинических испытаниях) составила $3,4 млн. для испытаний в I фазе с участием пациентов, $8,6 млн. - для испытаний во II фазе  и $21,4 млн. - для исследований III фазы (Рис. 2). Неудивительно, что значительная часть изменчивости этих затрат связана с выбором дизайна протокола исследований и такими факторами, как количество субъектов, мест и посещений (P≤0,0001) (таб. 1). Мы также использовали статистические методы для определения ключевых факторов, влияющих на стоимость стратегических решений компании, таких как выбор страны для проведения клинических испытаний. Этот анализ, например, показал, что стоимость испытаний возрастает при увеличении числа стран, где они проводятся, и использовании развивающихся рынков (таб. 1). Большая доля пациентов на развивающихся рынках также удлиняет продолжительность цикла разработки, особенно в фазе III. Это говорит о том, что, хотя эти страны полезны для расширения охвата населения, они вызывают такие проблемы, как увеличение сроков и расходов. Другим ключевым фактором, связанным повышенной стоимостью, была продолжительность испытания (таб. 1). В частности, каждый дополнительный месяц исследований III фазы обходится в медианную сумму $671000. Поскольку это является базовым уровнем затрат, даже небольшие сокращения времени цикла могут иметь значимые преимущества для общего бюджета клинических испытаний.

Были также факторы, которые не оказали статистически значимого влияния на общую стоимость исследования, например, был ли  использован адаптивный дизайн, было ли испытание препарата для редкого заболевания или же было связано с биологической субстанцией (таб. 1). Хотя исследования редких заболеваний не были связаны с различиями в общей стоимости исследования, у них была статистически значимая (P=0,0003) более высокая стоимость гранта на одного субъекта, частично из-за меньших выборок пациентов и более сложного дизайна.

Аналогично, исследования с большими молекулами также имели значительно более высокие затраты на грант для каждого испытуемого (P=0,004).

Показатели эффективности

Хотя параметры дизайна являются необходимыми для любой оценки стоимости, они не дают информации об эффективности компаний; т. е. то, как хорошо проводятся клинические испытания согласно выбранному дизайну. Для оценки производительности и получения статистической модели мы использовали многомерную регрессию, которая учитывает существенные факторы, связанные с проектированием протокола (т.е. бережливая модель - lean model (см. приложение S1)). Бережливая модель использует следующий набор параметров дизайна клинического испытания: размер исследования (с учетом размера центров), терапевтическая область и продолжительность лечения. Для испытаний II и III фазы бережливая модель объясняет примерно две трети и почти 90% дисперсии общей стоимости исследования соответственно.

Оставшаяся необъясненная доля дисперсии (то есть 33% и 10%), обусловленная производственными  решениями их исполнения, имеет влияние на общую стоимость каждого исследования. Производственная эффективность для каждой компании рассчитывалась с использованием соотношения фактических и прогнозируемых (то есть модельных) расходов. Это показало, что, несмотря на то, что большинство издержек объясняется параметрами протокола, внутри отрасли по-прежнему существует значительная неэффективность операций.

Разница в эффективности работы (±1 стандартное отклонение) между компаниями по исследуемому набору данных соответствует ежегодной разнице в размере $ 700 млн. общих расходов на клинические испытания для компании среднего размера. В итоге мы определили общие характеристики между высоко- и малоэффективными компаниями и обнаружили несколько интересных тенденций. Например, те компании, которые тратят большую часть своих бюджетов клинических испытаний на аутсорсинг, работают лучше в сравнении стоимости I фазы (R = –0,46), но хуже в плане стоимости III фазы (R = 0,38). Кроме того, компании, в большей степени проводящие испытания препаратов для редких заболеваний, как правило, менее продуктивны в фазе III (R = 0,67).

Рисунок 2 | Стоимость клинических испытаний.
Данные из 726 исследований, проведенных на пациентах в 2010-2015. Медианы и средние значения показаны ромбами и линиями. Ящики показывают 25-й и 75-й процентили, усы показывают 10-й и 90-1 процентили. Фаза IP - фаза I, включающая пациентов (см. приложение S1 для деталей).

Повышение продуктивности

Понимание факторов, обуславливающих затраты на клинические испытания - это тонкая и сложная работа, которая требует надежной методологии для обеспечения сопоставимости результатов как между компаниями, так и испытаниями. Мы надеемся, что результаты нашего анализа помогут компаниям в сравнительном анализе их эффективности и определении конкретных областей для улучшения. В целом, существует три больших группы факторов, которые могут быть подвергнуты изменениям для повышения эффективности затрат: выбор параметров дизайна испытания (таких как размер выборки, количество конечных точек и продолжительность лечения), производственные решения (например, аутсорсинг и использование новых рынков) и сокращение времени цикла разработки. Несмотря на то, что возможности для отдельных компаний по улучшению своей работы должны быть поняты путем тщательной оценки их собственных данных об этих факторах, наш анализ указывает некоторые области, на которые будет полезно обратить внимание в первую очередь. К ним относятся такие факторы, как использование аутсорсинга на разных этапах клинических исследований, использование развивающихся рынков и производственные аспекты, сокращающие время цикла разработки. Также решающее значение для принятия оптимальных решений будет иметь понимание связи между всеми факторами.